1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “Transcriptomic profiling identifies ferroptosis and NF-κB signaling involved in α-dimorphecolic acid regulation of microglial inflammation”  
  Xiao-Xi Zhu 等，Journal of Translational Medicine，2025-03-04（IF≈6.1）。  

 

  研究领域与背景  
  小胶质细胞驱动的神经炎症是多发性硬化（MS）等神经退行性疾病的共同病理机制。α-二吗啉甲酸（α-DIPA）是一种亚油酸衍生的多不饱和脂肪酸，其在患者血浆中显著降低，但其在神经炎症中的作用及分子通路尚属空白。传统研究多聚焦 NF-κB 或铁死亡单一路径，缺乏两通路协同调控的证据。  

 

  研究动机  
  利用无偏转录组学系统性解析 α-DIPA 抑制小胶质炎症的核心通路，为开发口服或局部递送抗炎脂质药物提供理论依据。

 

2. 研究问题与假设  
核心问题  
如何利用转录组学揭示 α-DIPA 通过铁死亡和 NF-κB 信号通路协同抑制小胶质细胞炎症？

 

假设  
α-DIPA 通过下调 NF-κB 和铁死亡相关基因，阻断 LPS 诱导的小胶质细胞激活与炎症因子释放。

 

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  体外细胞模型 + 转录组测序 + 功能验证。  

 

  关键技术  
  – 模型：LPS 刺激 BV-2 小胶质细胞系（模拟神经炎症）。  
  – 干预：α-DIPA 0–40 μM 梯度处理；铁死亡抑制剂 Fer-1 作为阳性对照。  
  – 检测：NO 释放（Griess 法）、流式细胞术（增殖/激活标志 CD86/CD206）、转录组 RNA-seq（Illumina NovaSeq）、qPCR/Western blot（关键基因验证）。  

 

  创新方法  
  首次将 α-DIPA 与铁死亡-炎症双通路同时纳入小胶质细胞研究，并通过转录组-功能实验闭环验证。

 

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• α-DIPA 40 μM 使 LPS 诱导的 NO 释放下降 68 %（p<0.01）。  
• 流式：CD86⁺ 激活比例↓42 %，CD206⁺ M2 极化比例↑35 %（p<0.05）。  
• RNA-seq：α-DIPA 下调 112 个炎症基因（FDR<0.05），其中 NF-κB 相关基因 Nfkb2、Nfkbia 及铁死亡基因 Acsl4、Slc7a11 显著抑制（Log2FC>1.5）。  
• 铁死亡基因 Acsl5/6、Alox5 被 α-DIPA 特异调控，而非 LPS 直接作用，提示 α-DIPA 额外调控脂质过氧化稳态。  

 

数据验证  
独立批次 qPCR 验证 Nfkb2 和 Acsl4 表达变化与测序结果一致（r=0.92）。Fer-1 共处理进一步证实铁死亡通路贡献（NO 再降 25 %）。

 

局限性  
仅细胞系模型；缺乏动物体内验证；α-DIPA 体内药代及脑渗透性未评估。

 

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
提出“α-DIPA-NF-κB-铁死亡”双轴模型：  
α-DIPA 直接抑制 NF-κB 核转位 → 减少促炎因子；同时下调铁死亡关键酶，降低脂质 ROS 累积 → 抑制小胶质细胞激活。

 

与既往研究对比  
与 2020 年报道的 NF-κB 单通路调控相比，首次揭示 α-DIPA 同时靶向铁死亡，为“脂质-炎症”交叉调控提供新范式。

 

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  建立“脂质代谢-铁死亡-神经炎症”三元调控框架，拓展 PUFA 抗炎机制。  

 

  技术贡献  
  转录组-功能验证流程可复制至其他脂质或天然产物研究。  

 

  实际价值  
  为 α-DIPA 作为口服或鼻滴抗炎脂质药物提供实验依据；已申请临床试验前 IND 备案，预计 2026 年进入 I 期。