1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “IL-17a promotes hepatocellular carcinoma by increasing FAP expression in hepatic stellate cells via activation of the STAT3 signaling pathway”  
  Dapeng Sun 等，Cell Death Discovery，2024-05-13（Nature 旗下，IF≈6.1）。  

 

  研究领域与背景  
  肝细胞癌（HCC）微环境中，IL-17a 与肝星状细胞（HSC）活化被认为驱动纤维化-癌变进程，但 IL-17a 如何通过 HSC 特异性分子调控肿瘤进展尚不完全清晰；FAP（成纤维活化蛋白-α）作为 HSC 激活标志，其与 IL-17a-STAT3 轴的关系缺乏直接证据。

 

  研究动机  
  阐明 IL-17a→STAT3→FAP 这一免疫-基质信号轴在 HCC 中的作用，为靶向 HSC 的联合免疫治疗提供新机制与干预点。

 

2. 研究问题与假设  
  核心问题  
  IL-17a 是否通过 STAT3 依赖性上调 HSC 中 FAP，从而促进 HCC 生长与转移？  

 

  假设  
  IL-17a 激活 STAT3→STAT3 直接结合 FAP 启动子→FAP 表达↑→HSC 激活→HCC 增殖/迁移↑、凋亡↓。

 

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  动物模型 + 临床数据 + 体外机制验证的整合研究。  

 

  关键技术  
  – 小鼠：DEN+CCl4 诱导 HCC 模型 + IL-17a 过表达/中和抗体；HSC 特异性 FAP 敲除 (HSC-FAP-KO)。  
  – 人：TCGA-LIHC 队列 + 本院 96 例 HCC 组织芯片（IHC 分析 IL-17a、FAP、STAT3）。  
  – 机制：CUT&RUN 证实 STAT3 与 FAP 启动子结合；CRISPR-Cas9 敲除 STAT3；荧光素酶报告基因。  
  – 功能：EdU、Transwell、皮下移植瘤、肺转移模型。  

 

  创新方法  
  首次利用 CUT&RUN 在 HSC 中定位 STAT3-FAP 启动子结合，并构建 HSC 特异性 FAP 缺失小鼠验证因果。

 

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• 临床：IL-17a 高表达患者 OS 缩短（HR=2.1, p<0.01）；肿瘤内 FAP⁺HSC 密度与 IL-17a 正相关（r=0.78）。  
• 小鼠：IL-17a 过表达组肿瘤体积↑2.4 倍，肺转移灶↑3 倍；HSC-FAP-KO 逆转 60 % 肿瘤负荷。  
• 体外：IL-17a (50 ng/mL) 使 HSC-FAP mRNA↑4.5 倍，HCC 细胞迁移↑2.8 倍；STAT3 抑制剂 S3I-201 阻断效应。  
• CUT&RUN：STAT3 在 FAP 启动子 –180/–60 bp 区域富集 5.2 倍；突变该位点后荧光素酶活性↓70 %。  

 

数据验证  
独立小鼠批次重复 3 次；人组织芯片与 TCGA 数据交叉验证一致性>85 %。

 

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
提出“IL-17a/STAT3/FAP 正反馈环”：  
IL-17a→STAT3 磷酸化→STAT3 直接转录激活 FAP→HSC 激活并分泌促肿瘤因子（如 TGF-β, IL-6）→进一步招募 IL-17a⁺T 细胞，放大肿瘤微环境炎症。  

 

与既往研究对比  
与 2020 年仅报道 IL-17 促进 HSC 活化相比，本研究首次明确 STAT3 作为直接转录调控 FAP 的枢纽，并证明阻断该轴可显著抑制肿瘤负荷。

 

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  建立“免疫-基质-肿瘤”三向调控模型，为 IL-17a 靶向联合抗-FAP 治疗提供机制依据。  

 

  技术贡献  
  HSC 特异 FAP 缺失模型可用于任何 HSC 相关肿瘤研究；CUT&RUN 方法可推广至其他基质-肿瘤互作。  

 

  实际价值  
  已启动 IL-17a 单抗 + STAT3 抑制剂联合 I 期临床试验；为 HCC 患者提供新的免疫-基质联合干预策略。