MR-ProADM 可预测 ATTR 型心脏淀粉样变性的死亡率和心力衰竭事件

1. 领域背景与文献

文献英文标题：MR-proADM Predicts Mortality and Heart Failure Events in ATTR Cardiac Amyloidosis；

发表期刊：Circulation；影响因子：未公开；研究领域：心血管病学-转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）预后研究

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病是由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）单体沉积形成淀粉样纤维，进而引发的限制性心肌病，患者长期预后较差。过去十年，随着无创诊断技术（如3,3-二膦酸-1,2-丙二羧酸单光子发射计算机断层扫描（DPD SPECT）显像）的突破，以及疾病修饰治疗药物（如tafamidis）的获批上市，越来越多的ATTR-CM患者在疾病早期被诊断，生存期得到显著延长。然而，现有预后评分系统（如英国国家淀粉样变中心（NAC）评分、哥伦比亚评分）主要聚焦于全因死亡率的预测，且多建立于疾病修饰治疗广泛应用之前，无法满足当前临床对心力衰竭失代偿事件预测的需求，也难以适配早期诊断、生存期延长的患者群体，因此亟需能同时预测死亡率和心力衰竭事件的新型生物标志物，以实现更精准的风险分层和个体化管理。

2. 文献综述解析

作者对ATTR-CM预后研究的分类维度为预后评分系统的发展时间线，从早期聚焦死亡率的评分，到逐步纳入更多临床变量的更新系统，梳理了领域内现有研究的演进脉络。

2016年Grogan等首次建立了针对野生型ATTR-CM的预后评分，基于N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和肌钙蛋白T水平预测全因死亡率；2018年Gillmore等提出的NAC评分系统，纳入NT-proBNP和估算肾小球滤过率（eGFR），可同时预测野生型和遗传型ATTR-CM患者的生存期，目前已广泛应用于临床实践和临床试验；2021年Cheng等在NAC评分基础上，加入体重指数化利尿剂剂量和纽约心脏协会（NYHA）功能分级，进一步提升了预后预测效能。这些研究的优势在于建立了标准化的风险分层工具，为临床决策提供了依据，但局限性在于均以全因死亡率为主要预测终点，未覆盖心力衰竭失代偿事件这一影响患者生活质量和预后的关键结局，且部分评分系统建立于疾病修饰治疗普及之前，无法适配当前患者的治疗现状。

本研究针对现有研究未覆盖心力衰竭事件预测、无法适配当前患者群体的空白，首次系统评估12种心力衰竭相关循环生物标志物在ATTR-CM中的预后价值，筛选出中段肾上腺髓质素前体（MR-proADM）这一可同时预测全因死亡率和心力衰竭事件的生物标志物，并验证其对现有评分系统的增量价值，为ATTR-CM的精准风险分层提供了新的工具，填补了领域内同时预测两类关键预后结局的生物标志物空白。

3. 研究思路总结与详细解析

本研究的研究目标是评估12种心力衰竭相关循环生物标志物对ATTR-CM患者全因死亡率和复合终点（全因死亡、心力衰竭事件、心脏移植）的预测价值，筛选最优标志物并验证其独立预后效能及对现有评分系统的增量价值；核心科学问题是是否存在可同时预测ATTR-CM死亡率和心力衰竭事件的循环生物标志物，且能提升现有预后评分的预测能力；技术路线遵循“队列构建→标志物初筛→关联分析→预后验证→cutoff确定→增量价值评估→外部验证”的闭环逻辑，确保研究结论的可靠性和通用性。

3.1 研究队列构建与基线数据收集

实验目的：建立推导队列和两个外部验证队列，系统收集患者临床、生化、影像及预后数据，为生物标志物的预后分析提供基础。
方法细节：推导队列纳入西班牙两家中心2014年12月至2022年10月连续诊断的337例ATTR-CM患者（n=337），所有患者均留存基线血样，且符合ATTR-CM诊断标准（心内膜活检证实TTR淀粉样沉积、心外膜活检联合超声心动图/心脏磁共振成像（CMR）证实、DPD SPECT显像心脏摄取2-3级且无单克隆蛋白）。验证队列1为美国两家中心的210例ATTR-CM患者（n=210），验证队列2为ATTR-ACTⅢ期临床试验中留存基线血样的416例患者（n=416）。研究团队统一收集所有患者的基线人口学特征、临床信息（NYHA分级、合并症、治疗方案）、生化指标（eGFR、NT-proBNP等）、超声心动图及CMR参数，并通过病历回顾和患者随访收集预后事件（全因死亡、心力衰竭事件、心脏移植），随访截止时间为2023年10月，生存分析的随访时间截断至3年，以保证模型稳定性。
结果解读：推导队列患者中位年龄为78.3岁（n=337），81.9%为男性，86.35%为野生型ATTR-CM，27.3%的患者在基线或随访前12个月内使用tafamidis治疗；随访期间，19.6%的患者死亡（n=66），24%的患者发生心力衰竭事件（n=81）。验证队列1的患者疾病分期更晚，NYHA分级更高，且tafamidis使用率达60%（n=210），反映了美国地区更早普及该药物的临床现状；验证队列2来自临床试验，患者入组标准为NT-proBNP≥600 pg/mL，疾病严重程度整体高于推导队列。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用商业化免疫分析试剂盒检测循环生物标志物，使用STATA软件进行统计分析。

3.2 12种循环生物标志物预后效能初筛

实验目的：从12种已报道的心力衰竭相关循环生物标志物中，筛选出对ATTR-CM患者预后预测效能最强的标志物。
方法细节：采用免疫分析法检测推导队列患者基线血浆中的12种生物标志物，包括糖类抗原125（CA125）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）、半乳糖凝集素3、分化簇146（CD146）、生长分化因子15（GDF-15）、α-klotho、可溶性肿瘤抑制因子2（sST2）、中段肾上腺髓质素前体（MR-proADM）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）、高敏肌钙蛋白I、NT-proBNP及eGFR。通过单变量Cox比例风险回归模型评估每种标志物对全因死亡率和复合终点的预测效能，以Harrell’s C-index衡量预测准确性，C-index越接近1提示预测能力越强。
结果解读：中段肾上腺髓质素前体对全因死亡率的C-index为0.788（95% CI 0.723-0.851，n=337），对复合终点的C-index为0.721（95% CI 0.669-0.772，n=337），是所有12种标志物中预测效能最强的，因此被选为后续深入研究的对象。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用免疫分析法检测循环肽类生物标志物水平。

3.3 中段肾上腺髓质素前体与疾病严重程度的关联分析

实验目的：明确中段肾上腺髓质素前体水平与ATTR-CM疾病严重程度标志物的相关性，探索其作为疾病严重程度指标的潜在价值。
方法细节：以慢性心力衰竭中广泛使用的中段肾上腺髓质素前体cutoff值（0.79 nmol/L）为界，将推导队列患者分为高水平组（>0.79 nmol/L）和低水平组（≤0.79 nmol/L）。采用Mann-Whitney U检验比较两组连续变量的差异，采用Pearson χ²检验比较两组分类变量的差异，分析指标包括NYHA分级、房颤史、心力衰竭住院史、超声心动图参数（左心室射血分数、舒张功能指标、心包积液、肺动脉收缩压、整体纵向应变、三尖瓣环收缩期位移）、生化指标（NT-proBNP、eGFR）及利尿剂剂量。
结果解读：推导队列患者的中位中段肾上腺髓质素前体水平为0.816 nmol/L（n=337），51.6%的患者水平高于0.79 nmol/L；高水平组患者更常处于晚期NYHA分级，合并房颤史、心力衰竭住院史的比例更高，左心室射血分数更低，舒张功能障碍更显著，心包积液、肺动脉收缩压升高、整体纵向应变异常、三尖瓣环收缩期位移降低的比例更高，利尿剂剂量更大，同时NT-proBNP水平更高、eGFR更低，提示中段肾上腺髓质素前体水平与ATTR-CM的疾病严重程度呈正相关。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用免疫分析法检测中段肾上腺髓质素前体水平。

3.4 中段肾上腺髓质素前体预后价值及最优cutoff确定

实验目的：验证中段肾上腺髓质素前体对ATTR-CM患者预后的独立预测价值，并确定针对该疾病的最优cutoff值，以实现精准的风险分层。
方法细节：首先采用Kaplan-Meier生存分析比较中段肾上腺髓质素前体高低水平组的全因死亡率、复合终点发生率差异，采用竞争风险回归分析比较心力衰竭事件的累积发生率；采用分数多项式回归评估中段肾上腺髓质素前体水平与预后风险的非线性关系，并在调整NAC评分变量（NT-proBNP+eGFR）、哥伦比亚评分变量（NT-proBNP+eGFR+NYHA分级+体重指数化利尿剂剂量）的多变量Cox模型中，验证其独立预测效能；通过时间依赖受试者工作特征（ROC）曲线分析，以1年死亡率为终点，确定最优cutoff值。
结果解读：中段肾上腺髓质素前体高水平组的全因死亡率、心力衰竭事件发生率、复合终点发生率均显著高于低水平组（P<0.001，n=337）；在调整现有评分系统变量的多模型中，中段肾上腺髓质素前体仍可独立预测全因死亡率和复合终点（P<0.001，n=337）；确定ATTR-CM中中段肾上腺髓质素前体的最优cutoff值为1.1 nmol/L，该值可有效区分患者预后：水平<1.1 nmol/L的患者中位生存期未达到，1年和3年生存率分别为96.9%（95% CI 93.2-98.6%）和87.6%（95% CI 80.4-92.2%，n=246）；水平≥1.1 nmol/L的患者中位生存期为29.4个月（95% CI 21.2-37.5个月），1年和3年生存率分别为82.8%（95% CI 72.1-89.7%）和40.5%（95% CI 26.9-53.8%，n=91，P<0.001）。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用STATA软件进行生存分析和ROC曲线分析。

3.5 中段肾上腺髓质素前体对现有预后评分系统的增量价值分析

实验目的：评估中段肾上腺髓质素前体加入现有ATTR-CM预后评分系统后，对预测效能的提升作用，验证其临床应用价值。
方法细节：分别计算NAC评分、改良Mayo评分、哥伦比亚评分单独预测3年全因死亡率的ROC曲线下面积（AUC）和Harrell’s C-index，再计算加入中段肾上腺髓质素前体（以1.1 nmol/L为cutoff）后的AUC和C-index，通过Z检验比较差异的统计学显著性。
结果解读：NAC评分单独预测3年全因死亡率的AUC为0.682（95% CI 0.604-0.760，n=337），加入中段肾上腺髓质素前体后AUC提升至0.737（95% CI 0.661-0.813，P=0.005）；改良Mayo评分单独AUC为0.659（95% CI 0.572-0.746，n=337），加入后提升至0.749（95% CI 0.659-0.830，P=0.011）；哥伦比亚评分单独AUC为0.699（95% CI 0.632-0.766，n=337），加入后提升至0.768（95% CI 0.702-0.833，P<0.001）；对应的Harrell’s C-index也均显著提升，提示中段肾上腺髓质素前体可显著增强现有评分系统的预后预测效能。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用统计软件进行模型效能评估。

3.6 外部队列验证

实验目的：通过两个独立外部队列验证中段肾上腺髓质素前体的预后效能及最优cutoff值的通用性，确保研究结论的可重复性。
方法细节：采用与推导队列相同的免疫分析法，检测验证队列1（n=210）和验证队列2（n=416）患者的基线中段肾上腺髓质素前体水平；在验证队列1中评估其对全因死亡率的预测效能，在验证队列2中评估其对全因死亡率和复合终点的预测效能，并分析tafamidis治疗亚组的结果一致性。
结果解读：验证队列1中，中段肾上腺髓质素前体预测全因死亡率的Harrell’s C-index为0.725（95% CI 0.646-0.805，n=210）；水平<1.1 nmol/L的患者中位生存期未达到，3年生存率为88.5%（95% CI 79.6-93.6%），水平≥1.1 nmol/L的患者中位生存期为27个月（95% CI 19.1-未达到），3年生存率为39.2%（95% CI 27.9-50.2%，P<0.001）。验证队列2中，中段肾上腺髓质素前体高水平组的全因死亡率和复合终点发生率均显著高于低水平组（P<0.001，n=416），且在接受tafamidis治疗的亚组中结果一致，提示其中段肾上腺髓质素前体的预后价值具有跨队列稳定性，不受治疗方案和研究场景（真实世界/临床试验）的影响。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用免疫分析法检测中段肾上腺髓质素前体水平。

4. Biomarker研究及发现成果

本研究聚焦的生物标志物为中段肾上腺髓质素前体（MR-proADM），属于循环肽类生物标志物，其筛选逻辑为基于12种心力衰竭相关循环生物标志物的预后效能初筛，选择预测能力最强的标志物进行深入研究，验证逻辑为“推导队列关联分析→独立预后验证→最优cutoff确定→外部队列重复验证”的完整链条，确保结论的可靠性。

中段肾上腺髓质素前体是肾上腺髓质素（ADM）的稳定前体片段，ADM在心肌细胞受压力或容量过载时表达上调，具有扩血管、利尿、抗纤维化等作用；本研究中该标志物的筛选基于其在心力衰竭中的预后价值报道，通过12种标志物的头对头比较，确定其为ATTR-CM中预测效能最强的生物标志物，验证过程覆盖了疾病严重程度关联、独立预后价值、最优cutoff及外部队列验证，逻辑链条完整。

中段肾上腺髓质素前体的检测样本为患者基线血浆，采用免疫分析法定量检测；在推导队列中，通过单变量和多变量Cox回归验证其对全因死亡率和复合终点的独立预测价值，通过时间依赖ROC曲线确定针对ATTR-CM的最优cutoff值为1.1 nmol/L；在两个外部队列中重复检测并验证预后效能，其中验证队列1为真实世界临床队列，验证队列2为临床试验队列，覆盖不同诊疗场景。特异性与敏感性方面，推导队列中加入中段肾上腺髓质素前体后，NAC评分预测3年死亡率的AUC从0.682提升至0.737，验证队列1中预测全因死亡率的C-index为0.725，提示其具有较好的预测准确性和通用性。

中段肾上腺髓质素前体是ATTR-CM患者全因死亡率和复合终点（全因死亡、心力衰竭事件、心脏移植）的独立预测因子，在调整现有预后评分变量后仍具有显著预测价值（P<0.001）；确定了针对ATTR-CM的最优cutoff值为1.1 nmol/L，该值可有效区分预后差异，水平≥1.1 nmol/L的患者中位生存期仅为29.4个月，显著短于水平<1.1 nmol/L的患者（未达到中位生存期，P<0.001）；中段肾上腺髓质素前体加入现有预后评分系统（NAC、改良Mayo、哥伦比亚评分）后，可显著提升预测效能（AUC提升幅度为0.055-0.069，P<0.01）；其预后价值在两个独立外部队列中得到验证，且在接受tafamidis治疗的患者亚组中保持一致。本研究首次在ATTR-CM中系统评估中段肾上腺髓质素前体的预后价值，填补了领域内同时预测死亡率和心力衰竭事件的生物标志物空白，为ATTR-CM的精准风险分层和个体化管理提供了新工具。