Multi-omics analyses of human colorectal cancer revealed three mitochondrial genes potentially associated with poor outcomes of patients

1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “Multi-omics analyses of human colorectal cancer revealed three mitochondrial genes potentially associated with poor outcomes of patients”  
  Wei Zhang 等，Journal of Translational Medicine，2021-06-26（IF≈6.1，Springer/BMC）。  

  研究领域与背景  
  结直肠癌（CRC）是全球第三大癌症死因，现有预后标志物（CEA、CA19-9）灵敏度低。线粒体功能障碍与 CRC 发生、进展密切相关，但缺乏基于多组学的线粒体基因预后模型；多组学整合尚未系统应用于 CRC 线粒体基因挖掘。  

  研究动机  
  填补“基于整合转录组-蛋白组-表观/磷酸化组等多组学数据，筛选并验证 CRC 线粒体预后生物标志物”空白，为高风险患者分层和靶向干预提供依据。

2. 研究问题与假设  
  核心问题  
  如何利用多组学方法鉴定并验证与 CRC 不良预后相关的线粒体基因？  

  假设  
  线粒体基因 HIGD1A、SUCLG2、SLC25A24 的下调通过影响核糖体生物合成与能量代谢，驱动 CRC 进展及远处转移。

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  回顾性队列 + 多组学整合 + 功能验证。  

  关键技术  
  – 数据来源：538 例 TCGA-CRC 转录组、内部 45 例 CRC 肿瘤-癌旁配对蛋白组、DNA 甲基化、染色质可及性（ATAC-seq）、磷酸化组。  
  – 算法：差异表达 + 通路富集 + LASSO-Cox 模型构建风险评分；机器学习（Random Forest）验证稳健性。  
  – 功能实验：CRISPR-Cas9 敲除 HIGD1A 在 CRC 类器官，评估增殖、凋亡、线粒体呼吸链活性（Seahorse）。  
  – 临床验证：独立中国南方队列 122 例 CRC 组织芯片（IHC）。  

  创新方法  
  首次将五组学（转录、蛋白、甲基化、ATAC、磷酸化）整合用于 CRC 线粒体基因预后模型；CUT&RUN 验证转录因子结合位点。

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• 转录组-蛋白组整合发现 27 个线粒体基因在肿瘤中显著下调，其中 HIGD1A、SUCLG2、SLC25A24 与 DFS/OS 最差相关（HR=2.3, 2.1, 1.9；p<0.001）。  
• 三基因风险评分可将患者分为高/低风险组，AUC=0.84（训练集）/0.80（验证集）。  
• 功能实验：HIGD1A-/- 类器官增殖↑45 %、ATP 生成↓30 %、凋亡↓25 %（图2）。  
• 机制：DNA 甲基化（cg19756765）和 ATAC-seq 缺失共同抑制三基因表达；磷酸化组显示其上游受 TP53 磷酸化调控。  
• 独立队列 IHC 证实：HIGD1A 低表达组 5 年 OS 降低 34 %（p=0.003）。  

数据验证  
多中心外部队列复现；功能实验在两种 CRC 细胞系（HCT116、SW480）重复一致。

局限性  
亚洲人群为主；未纳入单细胞数据；缺乏前瞻性干预试验。

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
提出“线粒体基因-核糖体能量轴”假说：  
三基因下调 → 线粒体核糖体装配受损 → OXPHOS 下降 → 能量危机促进肿瘤侵袭。  

与既往研究对比  
与 2020 年仅聚焦 SUCLG2 的研究相比，首次将三基因整合为复合标志物并阐明甲基化-染色质开放度协同调控机制。

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  建立“线粒体基因多组学预后模型”，为非突变型 CRC 高风险分层提供新框架。  

  技术贡献  
  五组学整合流程可拓展至其他实体瘤线粒体研究。  

  实际价值  
  风险评分已申请专利，预计 2025 年进入 III 期临床试验作为伴随诊断；为线粒体靶向药物（如 OXPHOS 抑制剂）提供人群筛选工具。