CircRNA Itm2b induces oxidative stress via the interaction with Sirt1-Nox4 to aggravate sleep disturbances after traumatic brain injury

1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “CircRNA Itm2b induces oxidative stress via the interaction with Sirt1-Nox4 to aggravate sleep disturbances after traumatic brain injury”  
  Jiayuanyuan Fu 等，Cell & Bioscience，2025-02-17（IF≈6.1，Springer-Nature）。  

  研究领域与背景  
  创伤性脑损伤（TBI）后睡眠障碍发生率>50%，缺乏有效生物标志物和干预靶点。环状RNA（circRNA）可在损伤后调控氧化应激，但其在 TBI-睡眠障碍轴中的作用尚属空白。  

  研究动机  
  挖掘并验证一条 circRNA-介导的“氧化应激-昼夜节律紊乱”通路，为 TBI 后睡眠障碍提供新型干预靶点。

2. 研究问题与假设  
  核心问题  
  如何通过 circItm2b-Sirt1-Nox4 轴阐明 TBI 后氧化应激驱动的睡眠障碍机制？  

  假设  
  circItm2b 高表达→结合并抑制 Sirt1→解除对 Nox4 的抑制→线粒体氧化应激→昼夜节律蛋白丧失→睡眠障碍加重。

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  临床队列 + 小鼠模型 + 功能干预的纵向研究。  

  关键技术  
  – 临床：TBI 患者 38 例（EEG+匹兹堡睡眠量表）；外周血 circRNA-seq。  
  – 小鼠：控制性皮质撞击（CCI）模型，circItm2b 过表达/敲低腺相关病毒。  
  – 机制：CUT&RUN 验证 circItm2b-Sirt1 互作；MitoSOX 检测线粒体 ROS；EEG/EMG 记录睡眠结构；CRISPR-dCas13 抑制 circItm2b。  

  创新方法  
  首次将 CUT&RUN 用于 circRNA-蛋白相互作用验证，并结合 EEG-EMG 实时睡眠监测，实现机制-表型闭环。

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• 临床：circItm2b 水平与睡眠障碍评分正相关（r=0.79, p<0.001）。  
• 小鼠：过表达 circItm2b 使 NREM 睡眠减少 31 %，觉醒增加 28 %（p<0.01）。  
• 分子：circItm2b 过表达 Sirt1 活性↓42 %，Nox4↑2.3 倍，ROS↑1.9 倍；昼夜节律蛋白 BMAL1/CRY1 分别↓45 %/40 %。  
• 干预：敲低 circItm2b 逆转睡眠障碍，ROS↓48 %，昼夜节律蛋白恢复 80 %（图2）。  

数据验证  
独立批次小鼠（n=36）重复，睡眠指标差异<10 %；患者外周血 circItm2b 与 ROS 标志物 8-OHdG 正相关（r=0.71）。

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
提出“circItm2b-Sirt1-Nox4-氧化应激-昼夜节律”四步级联：TBI 诱导 circItm2b 上调→抑制 Sirt1→Nox4 激活→线粒体 ROS 累积→昼夜节律蛋白降解→睡眠障碍。

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  首次将 circRNA-氧化应激-昼夜节律轴引入 TBI 后睡眠障碍领域，修正“炎症单一路径”传统观点。  

  技术贡献  
  CRISPR-dCas13-circRNA 沉默策略可推广至其他神经系统疾病；EEG-EMG-氧化应激多维评估框架可拓展至卒中/癫痫。  

  实际价值  
  circItm2b 作为 TBI 睡眠障碍预警生物标志物已进入多中心验证；正在开发基于 dCas13 的 circRNA 沉默纳米药物，预计 2026 年进入 I 期临床。