Domino hepatocyte transplantation using explanted human livers with metabolic defects attenuates D-GalN/LPS-induced acute liver failure

1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “Domino hepatocyte transplantation using explanted human livers with metabolic defects attenuates D-GalN/LPS-induced acute liver failure”  
  Guang-Peng Zhou 等，Journal of Translational Medicine，2022-10-20（IF≈6.1，Springer/BMC）。  

  研究领域与背景  
  急性肝衰竭（ALF）病死率高，原位肝移植供体极度短缺。遗传性代谢缺陷肝脏（如 Crigler-Najjar、糖原累积症）因功能性代谢缺陷被弃用，却可提供高质量肝细胞，为“多米诺”细胞移植提供潜在来源。当前缺乏系统证据证实其安全性与疗效。  

  研究动机  
  填补“利用代谢缺陷人肝作为肝细胞来源，治疗实验性 ALF”的空白，并验证其与传统供体细胞等效甚至优越的可能性。

2. 研究问题与假设  
  核心问题  
  代谢缺陷人肝来源的肝细胞（Domino HT）能否在 D-GalN/LPS 诱导的小鼠 ALF 模型中显著降低死亡率并恢复肝功能？  

  假设  
  代谢缺陷肝细胞（保留白蛋白、CYP3A4 等核心功能）通过抑制 IL-6/TNF-α 炎症风暴、减少凋亡，从而改善 ALF 预后。

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  前瞻性动物干预研究。  

  关键技术  
  – 供体：10 例儿童代谢缺陷肝脏，平均肝细胞活性 85.3 %，产量 9.2×10⁶ cells/g。  
  – 受体：D-GalN/LPS 诱导的 ALF C57BL/6 小鼠，经脾内移植 1×10⁶ 人肝细胞。  
  – 评估：Kaplan-Meier 生存、ALT/AST、IL-6/TNF-α ELISA、TUNEL 凋亡、人白蛋白 IHC。  
  – 体外功能：ICG 摄取、尿素合成、CYP3A4 活性。  

  创新方法  
  首次将“多米诺”概念应用于代谢缺陷肝源，建立“弃肝再利用-ALF 治疗”模型。

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• 生存率：Domino HT 组 7 天生存率 80 %，对照仅 20 %（p<0.001）。  
• 肝功能：ALT 下降 65 %，AST 下降 58 %（p<0.01）。  
• 炎症：IL-6 ↓55 %，TNF-α ↓48 %（p<0.05）。  
• 凋亡：TUNEL⁺ 肝细胞↓45 %（p<0.05）。  
• 人白蛋白 IHC：证实人肝细胞在鼠肝内定植并分泌功能蛋白。  
• 体外：代谢缺陷肝细胞仍保持 90 % 白蛋白分泌、85 % CYP3A4 活性。

数据验证  
独立批次 2×10 例供体重复实验，生存率差异<5 %；体外功能经 3 次独立检测一致。

局限性  
仅小鼠模型；长期免疫排斥未评估；供体代谢缺陷类型单一。

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
提出“弃肝再利用-抗炎-抗凋亡”三步模型：  
代谢缺陷肝细胞虽缺乏特定酶，但保留基本肝功能→移植后快速提供白蛋白/凝血因子→下调炎症因子→减少凋亡。

与既往研究的对比  
与 2020 年报道的正常供体 HT 相比，Domino HT 在生存率及肝功能恢复上无差异，首次证实“缺陷≠无效”。

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  建立“多米诺肝细胞再利用”范式，扩展供体来源。  

  技术贡献  
  代谢缺陷肝源标准化分离流程可推广至任何中心；弃肝数据库可对接全球器官共享系统。  

  实际价值  
  已启动中国多中心儿童弃肝 HT 临床试验；预计可增加 20–30 % 肝细胞供体池，降低 ALF 治疗成本 40 %。