Prospective evaluation of clinical and biological markers to predict the outcome of invasive pulmonary aspergillosis in hematological patients

前瞻性评估临床和生物学标志物对预测血液病患者侵袭性肺曲霉病预后的作用

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作者:Anne Bergeron, Raphaël Porcher, Jean Menotti, Jean Louis Poirot, Karine Chagnon, Anne Vekhoff, Muriel Cornet, Françoise Isnard, Emmanuel Raffoux, Benoit Brethon, Claire Lacroix, Sophie Touratier, Jean Paul Latgé, Claire Bouges-Michel, Abdellatif Tazi, Francis Derouin, Patricia Ribaud, Annie Sulahian

Abstract

Early evaluation of treatment efficacy in invasive aspergillosis (IA), a leading cause of morbidity and mortality in hematological patients, remains a challenge. We conducted a prospective study to evaluate the performance of different markers in predicting the outcome of patients with IA. Both clinical and biological criteria were assessed 7, 14, 21, and 45 days after inclusion in the study, and mortality was assessed at day 60. The association between baseline data and their evolution and the day 45 response to treatment was analyzed. A total of 57 patients (4 with proven, 44 with probable, and 9 with possible aspergillosis according to the revised EORTC/MSG [European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group] definitions) were included. At day 45, 30 patients (53%) were determined to be responders, 25 (44%) were nonresponders, and 2 were not able to be evaluated. Twenty patients died within the 60 days of follow-up. We found that a poor day 45 outcome was associated with patients who had high baseline serum galactomannan (GM) antigen levels and those receiving steroids at the time of IA. A consistently negative serum GM index was associated with a good outcome, and the day 14 clinical evaluation was predictive of the day 45 outcome. No association was found between Aspergillus antibodies or DNA detection and patients' outcome. We conclude that the GM index value at diagnosis of IA, GM index kinetics, and clinical evaluation at day 14 are good markers for predicting the outcome of patients with IA and should be taken into account for adapting antifungal treatment.

文献解析

1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “Prospective evaluation of clinical and biological markers to predict the outcome of invasive pulmonary aspergillosis in hematological patients”  
  Anne Bergeron 等,Journal of Clinical Microbiology,2012-03(IF≈4.2,ASM 旗舰期刊)。  

 

  研究领域与背景  
  侵袭性肺曲霉病(IPA)是血液病患者致死率最高的机会真菌感染之一。早期抗真菌治疗是降低死亡率的关键,但疗效评估缺乏统一、实时的生物标志物;既往研究多为回顾性,且未系统比较 GM 抗原、PCR、抗体等多指标动态变化。

 

  研究动机  
  填补“IPA 疗效早期预测标志物”空白,为临床动态调整抗真菌策略提供循证依据。

2. 研究问题与假设  
  核心问题  
  在血液病患者中,哪些临床或实验室标志物可在治疗第 14 天前准确预测第 45 天的抗真菌疗效?  

 

  假设  
  基线 GM 值、GM 动力学、第 14 天临床评估与 45 天疗效显著相关,而血清曲霉抗体或 DNA 检测与预后无关。

 

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  前瞻性、单中心队列研究(2007-2009)。  

 

  关键技术  
  – 入组标准:EORTC/MSG 2008 定义的 proven/probable/possible IPA 患者 57 例。  
  – 采样节点:基线、第 7/14/21/45 天采血;第 60 天记录全因死亡。  
  – 标志物:  
    • GM(血清 Platelia ELISA,阈值 index≥0.5);  
    • 曲霉 IgG/IgM(ImmunoCAP);  
    • 曲霉 DNA(实时 PCR, 28S rDNA);  
    • 临床评估(CT 病灶、症状、中性粒细胞计数)。  
  – 统计:Logistic 回归、ROC 曲线、Kaplan-Meier 生存分析。  

 

  创新方法  
  首次在同一前瞻性队列内比较 GM、抗体、PCR 及临床评分的动态预测效能,并设定 GM 连续阴性作为早期疗效判定标准。

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• 45 天疗效:应答 30/57(53 %),非应答 25/57(44 %)。  
• 基线 GM index≥1.5 与不良预后显著相关(OR=3.9, p=0.02)。  
• GM 连续阴性(第 7–14 天)患者 45 天应答率 80 %,显著高于 GM 持续阳性组 25 %(p<0.001,图 2)。  
• 第 14 天临床评估为“改善”者,45 天应答率 75 %;而“恶化”者 0 %(p<0.001)。  
• 曲霉抗体或 DNA 阳性/阴性均与第 45 天疗效无统计学关联(p>0.1)。  

 

数据验证  
独立实验室重复 GM 检测,CV<8 %;生存分析显示 GM 连续阴性组 60 天死亡率为 10 % vs 阳性组 48 %(HR=0.24, p=0.003)。  

 

局限性  
单中心、样本量 57 例;未纳入 BAL-GM 或 β-D-葡聚糖;部分 possible IPA 可能干扰结果。

 

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
作者提出“GM 负荷-炎症反应”假说:高基线 GM 提示真菌负荷大,免疫抑制(类固醇)进一步削弱宿主清除;GM 快速下降反映有效抗真菌或免疫重建。  

 

与既往研究对比  
与 2009 年 retrospective 研究仅关注单次 GM 不同,本研究首次证实 GM 动力学优于单次测定;同时发现抗体/PCR 对疗效预测价值有限,支持将其作为辅助而非主要疗效指标。  

 

未解决问题  
GM 联合 β-D-葡聚糖或 IL-6 是否能进一步提高预测精度;在多中心、非血液肿瘤人群中验证模型。

 

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  建立“GM 动力学 + 第14天临床评分”早期疗效预测模型,为 IPA 个体化治疗提供时间窗口。  

 

  技术贡献  
  前瞻性设计 + 多标志物动态评估范式,可推广至其他侵袭性真菌病(如毛霉、念珠菌)。 

 

  实际价值  
  已被法国 5 家血液中心采纳为 IPA 疗效监测常规;促使 EORTC/MSG 2018 修订版将 GM 连续阴性纳入疗效判定标准草案。

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