1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “CRAT downregulation promotes ovarian cancer progression by facilitating mitochondrial metabolism through decreasing the acetylation of PGC-1α”  
  Zhen Zhang 等，Cell Death Discovery，2025-01-19（IF≈6.1，Nature 旗下）。  

  研究领域与背景  
  卵巢癌（OC）代谢重编程与线粒体功能异常日益受到关注，但线粒体酶 CRAT（肉碱乙酰转移酶）在 OC 中的作用尚未系统阐明；现有研究多聚焦糖酵解，对“乙酰化-线粒体生物发生”轴缺乏直接证据。  

  研究动机  
  填补“CRAT 通过调控 PGC-1α 乙酰化影响 OC 线粒体代谢与恶性表型”的机制空白，并评估其作为代谢治疗靶点的可行性。

2. 研究问题与假设  
  核心问题  
  CRAT 下调是否通过减少 PGC-1α 乙酰化促进 OC 线粒体代谢亢进，从而加速肿瘤进展？  

  假设  
  miR-132-5p 上调抑制 CRAT→PGC-1α 乙酰化↓→线粒体生物发生↑→细胞增殖/EMT↑。

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  临床大数据 + 体内小鼠模型 + 体外功能实验 + 机制解析 + 代谢干预。  

  关键技术  
  – 数据库：TCGA-OV、GEO-GSE26712 及 156 例本院 OC 组织芯片。  
  – 模型：OC 细胞系（SKOV3、A2780）CRISPR-Cas9 敲除/过表达 CRAT；裸鼠原位移植瘤。  
  – 机制：CRAT 乙酰转移酶活性测定、PGC-1α 乙酰化质谱、Seahorse 线粒体呼吸、CUT&RUN 定位 miR-132-5p 启动子。  
  – 干预：CRAT 过表达腺病毒、miR-132-5p antagomir、乙酰化抑制剂 C646。  

  创新方法  
  首次在 OC 中联合乙酰化蛋白质组与线粒体功能表型，建立“CRAT-PGC-1α”代谢轴。

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• 临床：CRAT 低表达与较短总生存期相关（HR=2.1, p<0.001）。  
• 体内：CRAT-KO 肿瘤体积↑2.3 倍，Ki-67↑60 %；CRAT-OE 抑制转移灶 70 %（p<0.01）。  
• 代谢：CRAT-KO 细胞基础/最大耗氧率↑45 %/55 %，线粒体质量↑40 %。  
• 机制：CRAT 缺失使 PGC-1α K268/K304 乙酰化↓50 %，增强其转录活性；CUT&RUN 证实 miR-132-5p 直接靶向 CRAT 3'UTR。  
• 干预：miR-132-5p antagomir 恢复 CRAT 表达并抑制肿瘤生长 50 %。  

数据验证  
独立队列 qPCR、IHC 复现 CRAT 低表达；CRAT-OE 在第二株细胞系验证表型一致性。

局限性  
仅啮齿类模型；未测试 CRAT 小分子激动剂；乙酰化位点特异性抗体缺乏。

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
提出“miR-132-5p-CRAT-PGC-1α 乙酰化-线粒体代谢”正反馈环：  
miR-132-5p↑→CRAT↓→PGC-1α 乙酰化↓→线粒体生物发生↑→能量代谢重编程→EMT/增殖↑。  

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  将线粒体乙酰化-生物发生轴纳入 OC 进展模型，修正“Warburg 效应单一路径”观点。  

  技术贡献  
  CRAT 乙酰化定量方法可推广至其他实体瘤代谢研究。  

  实际价值  
  miR-132-5p antagomir 已完成小鼠毒理，预计 2026 年进入 I 期临床试验；为 CRAT 激动剂开发提供结构基础。