Abstract
French Myocardial infarction (MI) in mice results in cardiac rupture at 4-7 days after MI, whereas cardiac fibrosis and dysfunction occur later. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) has anti-inflammatory, anti-fibrotic, and pro-angiogenic properties. We hypothesized that Ac-SDKP reduces cardiac rupture and adverse cardiac remodeling, and improves function by promoting angiogenesis and inhibiting detrimental reactive fibrosis and inflammation after MI. C57BL/6J mice were subjected to MI and treated with Ac-SDKP (1.6 mg/kg per day) for 1 or 5 weeks. We analyzed (1) intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression; (2) inflammatory cell infiltration and angiogenesis; (3) gelatinolytic activity; (4) incidence of cardiac rupture; (5) p53, the endoplasmic reticulum stress marker CCAAT/enhancer binding protein homology protein (CHOP), and cardiomyocyte apoptosis; (6) sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA2) expression; (7) interstitial collagen fraction and capillary density; and (8) cardiac remodeling and function. Acutely, Ac-SDKP reduced cardiac rupture, decreased ICAM-1 expression and the number of infiltrating macrophages, decreased gelatinolytic activity, p53 expression, and myocyte apoptosis, but increased capillary density in the infarction border. Chronically, Ac-SDKP improved cardiac structures and function, reduced CHOP expression and interstitial collagen fraction, and preserved myocardium SERCA2 expression. Thus, Ac-SDKP decreased cardiac rupture, ameliorated adverse cardiac remodeling, and improved cardiac function after MI, likely through preserved SERCA2 expression and inhibition of endoplasmic reticulum stress. L’infarctus du myocarde (IM) chez la souris entraîne des ruptures cardiaques de 4 à 7 jours après l’IM, mais la fibrose et le dysfonctionnement surviennent plus tard. La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) dispose de propriétés antiinflammatoires, anti-fibrotiques et angiogéniques. Nous avons formulé l’hypothèse selon laquelle l’Ac-SDKP permet de réduire la fréquence des ruptures, d’atténuer le remodelage néfaste et d’améliorer le fonctionnement du cœur en favorisant l’angiogenèse et en inhibant la fibrose et l’inflammation nuisibles en réaction à l’IM. Nous avons créé un IM chez des souris C57BL/6J auxquelles nous avons ensuite administré de l’Ac-SDKP (1,6 mg/kg par jour) pendant 1 ou 5 semaines. Nous avons étudié les phénomènes suivants : (1) expression de la molécule 1 d’adhérence intercellulaire (ICAM-1); (2) infiltration de cellules inflammatoires et angiogenèse; (3) activité gélatinolytique; (4) fréquence des ruptures cardiaques; (5) p53, protéine CHOP (pour « CCAAT/enhancer binding protein homology protein ») comme marqueur du stress imposé au réticulum endoplasmique et apoptose des cardiomyocytes; (6) expression de la pompe Ca2+ATPase dans le réticulum sarcoplasmique (SERCA2); (7) fraction de collagène et densité des capillaires interstitiels; et (8) fonctionnement et remodelage du cœur. À court terme, l’Ac-SDKP permettait de réduire la fréquence des ruptures cardiaques, de diminuer l’expression de l’ICAM-1 et le nombre de macrophages infiltrés, de diminuer l’activité gélatinolytique et l’expression de p53, ainsi que d’atténuer l’apoptose des myocytes, mais le produit permettait d’augmenter la densité des capillaires en bordure de l’infarctus. À long terme, l’Ac-SDKP permettait d’améliorer le fonctionnement du cœur et ses structures, de diminuer l’expression de la protéine CHOP et la fraction de collagène interstitiel, ainsi que de préserver l’expression de la SERCA2 dans le myocarde. Par conséquent, l’Ac-SDKP permettait de réduire la fréquence des ruptures cardiaques, d’atténuer le remodelage cardiaque néfaste, ainsi que d’améliorer le fonctionnement du cœur après un IM, probablement par l’intermédiaire de la préservation de l’expression de la SERCA2 et de l’inhibition du stress imposé au réticulum endoplasmique. [Traduit par la Rédaction]