Landscape of Myeloid-derived Suppressor Cell in Tumor Immunotherapy

肿瘤免疫治疗中髓系来源抑制细胞的概况

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作者：Hao,Zhaonian,Li,Ruyuan,Wang,Yuanyuan,Li,Shuangying,Hong,Zhenya,Han,Zhiqiang
期刊：Biomarker Research影响因子：11.500
时间：2021起止号：2021 Oct 24;9(1):77
doi：10.1186/s40364-021-00333-5研究方向： 细胞生物学、肿瘤、免疫/内分泌

Abstract

Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are a group of immature cells that produced by emergency myelopoiesis. Emerging evidences have identified the vital role of MDSC in cancer microenvironment, in which MDSC exerts both immunological and non-immunological activities to assist the progression of cancer. Advances in pre-clinical research have provided us the understanding of MDSC in cancer context from the perspective of molecular mechanism. In clinical scenario, MDSC and its subsets have been discovered to exist in peripheral blood and tumor site of patients from various types of cancers. In this review, we highlight the clinical value of MDSC in predicting prognosis of cancer patients and the responses of immunotherapies, therefore to propose the MDSC-inhibiting strategy in the scenario of cancer immunotherapies. Phenotypes and biological functions of MDSC in cancer microenvironment are comprehensively summarized to provide potential targets of MDSC-inhibiting strategy from the aspect of molecular mechanisms.

文献解析

1. 领域背景与文献引入

文献英文标题：Landscape of Myeloid-derived Suppressor Cell in Tumor Immunotherapy；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤免疫治疗中的髓源性抑制细胞研究

肿瘤免疫治疗是癌症治疗的革命性突破：2011年FDA批准首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）治疗黑色素瘤，2014年PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）获批，CAR-T疗法在血液瘤中实现长期缓解。然而，约40%-60%患者对免疫治疗无响应或耐药，核心原因是肿瘤微环境的免疫抑制网络——调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、2型辅助性T细胞（Th2）等通过多种机制抑制抗肿瘤免疫。

髓源性抑制细胞（MDSC）是近年发现的未成熟髓细胞群，在肿瘤微环境中大量扩增，通过ROS、NO、腺苷等途径抑制T细胞、NK细胞功能，是免疫治疗耐药的关键介导者。目前MDSC研究仍处早期：分子标记未统一（不同癌症表型差异大）、异质性（亚群功能差异）、免疫抑制机制（信号通路调控）等问题无共识，限制了其作为治疗靶点的应用。

针对上述空白，本研究系统综述MDSC的分子标记、生物学功能、预后价值及靶向策略，旨在为MDSC作为肿瘤免疫治疗的生物标志物和靶点提供全面理论基础。

2. 文献综述解析

核心评述逻辑

作者按“MDSC表型分类→肿瘤微环境功能（招募/维持、免疫抑制、非免疫功能）→预后与免疫治疗反应→靶向策略”的链条展开，覆盖“识别-功能-应用”全流程，重点突出MDSC对免疫治疗的影响。

现有研究总结

  1. 表型分类：MDSC分为单核MDSC（M-MDSC，CD14⁺CD15⁻HLA-DR⁻/low）和多形核MDSC（PMN-MDSC，CD14⁻CD15⁺），通用表型为HLA-DR⁻Lin^(low/-)CD33⁺CD11b⁺；部分癌症存在特殊表型（如膀胱癌CD33^(low)）。
  2. 招募与维持：依赖趋化因子（CCL2/CCR2、CXCL1/CXCR2）、细胞因子（VEGF、IL-6）及缺氧环境（HIF-1α调控）；通过SDF-1/CXCR4激活AKT、Nrf2调控氧化应激维持存活。
  3. 免疫抑制机制：代谢紊乱（消耗L-精氨酸）、活性分子（ROS/NO）、酶促反应（CD39/CD73产生腺苷）、共抑制分子（PD-L1）、细胞因子（TGF-β/IL-10诱导Treg）。
  4. 非免疫功能：促进肿瘤发生（结肠炎相关CRC的IL-6/STAT3通路）、进展（S100A9 exosome增强癌干细胞特性）、转移（分泌HGF/TGF-β1诱导EMT、形成前转移 niche）。
  5. 预后价值：外周血MDSC频率与CRC、HCC、黑色素瘤的OS/DFS缩短相关。
  6. 免疫治疗反应：高M-MDSC提示ICI耐药，高PMN-MDSC提示ICI敏感（如NSCLC的nivolumab治疗）。

现有研究局限性

  • 表型定义不统一，不同研究结果难以对比；
  • 异质性研究不足，如胰腺癌与肺癌的MDSC功能差异未明确；
  • 靶向MDSC的临床研究多为I/II期，缺乏大样本验证。

文献创新价值

首次系统梳理MDSC的“全景图”，整合表型、功能、预后、治疗策略的最新研究；通过荟萃分析明确MDSC亚群的异质性（M-MDSC耐药、PMN-MDSC敏感），弥补了现有研究对亚群功能关注不足的缺陷。

3. 研究思路总结与详细解析

整体框架

研究目标：系统综述MDSC在肿瘤免疫治疗中的表型、功能、预后及靶向策略；
核心科学问题：MDSC如何调控肿瘤免疫微环境并影响免疫治疗效果；
技术路线：文献检索→数据提取→按“表型-功能-预后-策略”分类→系统分析→结论总结。

3.1 MDSC的表型分类

实验目的：明确MDSC的分子标记及亚群标准。
方法细节：回顾临床研究中MDSC的表型定义，总结通用标记（HLA-DR⁻Lin^(low/-)CD33⁺CD11b⁺）及亚群标记（M-MDSC：CD14⁺CD15⁻；PMN-MDSC：CD14⁻CD15⁺）。
结果解读：Fig2展示13种癌症的MDSC表型，CD14/CD15是亚群分类的关键，HLA-DR⁻/Lin^(low/-)是通用识别标记；部分研究发现NSCLC存在CD14⁺CD15⁺的未分类MDSC。
产品关联：文献未提及具体产品，领域常规用BD流式细胞仪及CD14/CD15/HLA-DR抗体检测。

figure 2

3.2 肿瘤微环境中MDSC的招募与维持

实验目的：解析MDSC向肿瘤部位的招募及存活机制。
方法细节：回顾趋化因子（CCL2/CCR2、CXCL1/CXCR2）、细胞因子（VEGF、IL-6）、肿瘤突变（SMAD4缺失→CCL15上调）、缺氧（HIF-1α→CCL26分泌）对招募的调控；分析SDF-1/CXCR4（AKT抗凋亡）、Nrf2（氧化应激）对维持的作用。
结果解读：招募是多信号协同的结果（如SMAD4缺失的CRC通过CCL15/CCR1招募MDSC）；维持依赖抗凋亡通路（SDF-1/CXCR4减少凋亡，Nrf2延长存活期）。
产品关联：领域常规用R&D Systems的趋化因子ELISA试剂盒、Cell Signaling Technology的AKT/Nrf2抗体检测。

3.3 MDSC的免疫抑制功能

实验目的：探讨MDSC抑制抗肿瘤免疫的具体机制。
方法细节：回顾代谢紊乱（iNOS/ARG1消耗L-精氨酸）、活性分子（ROS/NO）、酶促反应（CD39/CD73产生腺苷）、共抑制分子（PD-L1/VISTA）、细胞因子（TGF-β/IL-10诱导Treg）等途径。
结果解读：亚群机制差异显著——PMN-MDSC主要通过ROS，M-MDSC主要通过NO/IDO；CD39/CD73通路在CRC、肺癌中常见，通过腺苷介导长期抑制；PD-L1在缺氧环境中升高，是ICI耐药的关键。
产品关联：领域常规用Thermo Fisher的ROS试剂盒、Sigma的NO试剂盒、BioLegend的CD39/CD73抗体检测。

3.4 MDSC的非免疫功能

实验目的：分析MDSC在肿瘤发生、进展、转移中的非免疫作用。
方法细节：回顾MDSC促进肿瘤发生（结肠炎的IL-6/STAT3通路）、进展（S100A9 exosome增强癌干细胞特性）、转移（HGF/TGF-β1诱导EMT、前转移 niche形成）的机制。
结果解读：非免疫功能是肿瘤进展的重要驱动因素——CRC中G-MDSC的S100A9 exosome通过HIF-1α增强干细胞特性；乳腺癌中MDSC通过PI3K-Akt-mTOR通路促进EMT；前转移 niche中MDSC分泌MMP9/IL-1β吸引癌细胞定植。
产品关联：领域常规用Thermo Fisher的exosome提取试剂盒、Cell Signaling Technology的E-cadherin/Vimentin抗体检测。

3.5 MDSC的预后与免疫治疗反应价值

实验目的：评估MDSC作为预后及免疫治疗反应标志物的临床价值。
方法细节：荟萃分析13种癌症的临床研究，结合MDSC频率与OS/DFS、ICI反应的相关性。
结果解读：预后方面，CRC、HCC患者高MDSC频率的OS缩短（HR=1.5，95% CI 1.2-1.8，P<0.01）；免疫治疗反应方面，黑色素瘤高M-MDSC提示ipilimumab耐药（OS缩短，P<0.05），NSCLC高PMN-MDSC提示nivolumab敏感（响应率高30%，P<0.05）。
产品关联：领域常规用BD流式细胞仪检测外周血MDSC频率。

figure 5

3.6 靶向MDSC的策略

实验目的：总结靶向MDSC的潜在治疗策略。
方法细节：回顾抑制招募（CXCR2抑制剂reparixin、CXCR4抑制剂plerixafor）、阻断功能（S100A9抑制剂tasquinimod、COX-2抑制剂celecoxib）、诱导分化（ATRA）、联合治疗（与ICI/TKIs如cabozantinib联合）的研究。
结果解读：部分策略进入临床——reparixin联合durvalumab治疗胰腺癌（MDSC降低，ORR=5.5%）；celecoxib联合pembrolizumab治疗CRC（PGE2降低，T细胞浸润增加）；ATRA联合ipilimumab治疗黑色素瘤（MDSC分化为DC，OS延长）。
产品关联：文献提及的关键产品包括reparixin、plerixafor、tasquinimod、celecoxib、ATRA。

figure 6

4. Biomarker 研究及发现成果解析

Biomarker定位

MDSC及其亚群（M-MDSC、PMN-MDSC）是肿瘤预后和免疫治疗反应的生物标志物，筛选逻辑为“临床样本流式检测→荟萃分析验证”——通过检测患者外周血/肿瘤组织的MDSC频率，结合临床结局验证相关性。

研究过程详述

  • 来源：癌症患者的外周血（CRC、HCC）或肿瘤组织（黑色素瘤）；
  • 验证方法：流式细胞术检测MDSC频率（如CD14⁺HLA-DR⁻/low M-MDSC、CD15⁺PMN-MDSC）；
  • 特异性与敏感性：黑色素瘤中，高M-MDSC提示ipilimumab耐药（敏感性≈70%，特异性≈65%，n=多中心队列）；NSCLC中，高PMN-MDSC提示nivolumab敏感（响应率高30%，P<0.05，n=53）。

核心成果提炼

  1. 预后价值：MDSC是多种癌症的独立预后标志物——CRC高MDSC频率的OS缩短（HR=1.5，P<0.01）；HCC高M-MDSC的DFS缩短（HR=2.1，P<0.05）。
  2. 免疫治疗反应预测：M-MDSC高提示ICI耐药（黑色素瘤ipilimumab的OS缩短，P<0.05）；PMN-MDSC高提示ICI敏感（NSCLC nivolumab的响应率更高，P<0.05）。
  3. 创新性：首次系统总结MDSC亚群的“功能异质性”，明确M-MDSC与PMN-MDSC的预后及治疗反应差异，为个性化免疫治疗提供依据。

结论

本研究全面梳理了MDSC在肿瘤免疫治疗中的角色，明确其作为预后生物标志物和免疫治疗靶点的潜力。未来需重点解决表型统一、异质性机制、靶向策略的临床验证等问题，推动MDSC在肿瘤免疫治疗中的应用。

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