Abstract
French Cancer-associated bodyweight loss (cachexia) is a hallmark of many cancers and is associated with decreased quality of life and increased mortality. Hepatic function can dramatically influence whole-body energy expenditure and may therefore significantly influence whole-body health during cancer progression. The purpose of this study was to examine alterations in markers of hepatic metabolism and physiology during cachexia progression. Male C57BL/6J mice were injected with 1 × 106 Lewis Lung Carcinoma cells dissolved in 100 μL PBS and cancer was allowed to develop for 1, 2, 3, or 4 weeks. Control animals were injected with an equal volume of phosphate-buffered saline. Livers were analyzed for measures of metabolism, collagen deposition, protein turnover, and mitochondrial quality. Animals at 4 weeks had ∼30% larger livers compared with all other groups. Cancer progression was associated with altered regulators of fat metabolism. Additionally, longer duration of cancer development was associated with ∼3-fold increased regulators of collagen deposition as well as phenotypic collagen content, suggesting increased liver fibrosis. Mitochondrial quality control regulators appeared to be altered before any phenotypic alterations to collagen deposition. While induction of Akt was noted, downstream markers of protein synthesis were not altered. In conclusions, cancer cachexia progression is associated with hepatic pathologies, specifically liver fibrosis. Alterations to mitochondrial quality control mechanisms appear to precede this fibrotic phenotype, potentially suggesting mitochondrial mechanisms for the development of hepatic pathologies during the development and progression of cancer cachexia. Novelty Cachexia progression results in liver collagen deposition and fibrosis. Alterations in mitochondrial quality control may precede liver pathologies during cachexia. La perte de poids corporel associée au cancer (cachexie) caractérise de nombreux cancers et est associée à une baisse de la qualité de vie et à une mortalité accrue. La fonction hépatique peut influer considérablement sur la dépense énergétique de tout le corps et, par conséquent, sur la santé globale pendant la progression du cancer. Examiner les altérations des marqueurs du métabolisme et de la physiologie hépatiques au cours de la progression de la cachexie. Des souris mâles C57BL/6J reçoivent une injection de 1 × 106 cellules de carcinome pulmonaire de Lewis dissoutes dans 100 μL de tampon phosphate salin; le cancer se développe pendant 1, 2, 3 ou 4 semaines. Les animaux témoins reçoivent une injection d’un volume égal de PBS. Les foies sont analysés pour mesurer le métabolisme, les dépôts de collagène, le renouvellement des protéines et la qualité des mitochondries. Les animaux de 4 semaines ont un foie environ 30 % plus gros comparativement aux autres groupes. La progression du cancer est associée à une altération des régulateurs du métabolisme des graisses. En outre, une plus longue durée de développement du cancer est associée à une augmentation d’environ 3 fois des régulateurs du dépôt de collagène ainsi que de la teneur en phénotype du collagène, ce qui suggère une fibrose hépatique accrue. Les régulateurs de contrôle de qualité mitochondriale semblent modifiés avant toute altération du dépôt en phénotype du collagène. Bien que l’induction de l’Akt soit notée, les marqueurs en aval de la synthèse des protéines ne sont pas altérés. En conclusion, la progression de la cachexie du cancer est associée à des pathologies hépatiques, notamment la fibrose du foie. Des modifications des mécanismes de contrôle de la qualité mitochondriale semblent précéder ce phénotype de la fibrose, suggérant potentiellement des mécanismes mitochondriaux pour le développement de pathologies hépatiques lors du développement et de la progression de la cachexie cancéreuse. [Traduit par la Rédaction] Les nouveautés: La progression de la cachexie entraîne un dépôt de collagène hépatique et une fibrose.Des altérations du contrôle de qualité mitochondriale peuvent précéder les pathologies du foie lors de la cachexie.