Abstract
Russian A positive effect of estradiol on insulin sensitivity has been shown for females and males. Insulin sensitivity is higher in females than in males, and males show a greater tendency to develop metabolic disorders. It is believed that these sex differences are due to a protective effect of estradiol in females, but not in males. Estradiol is a steroid hormone, and its effect is due to the modulation of target gene expression, but the effect of estradiol on the expression of genes encoding insulin signal transduction and glucose transport has not been sufficiently studied. The aim of the study was to compare the molecular mechanisms of the estradiol influence on insulin sensitivity in mice of both sexes. The effect of gonadectomy and estradiol (1 μg/animal, three days) on the expression of insulin signaling cascade genes in muscle, adipose tissue, and liver, as well as on the expression of Fgf21, estradiol receptors (Esr1/2), and transcription factor Stat3 in the liver in female and male mice was investigated. Estradiol levels were lower and glucose blood levels and insulin resistance were higher in Sham operated (Sham) males compared to Sham females. Irs2, Pik3cd, and Esr1/2 mRNA levels were lower in the liver of Sham males than in Sham females. In females, gonadectomy reduced the level of estradiol in the blood, increased insulin resistance and blood glucose levels compared to Sham females. Administration of estradiol to gonadectomized females decreased blood insulin levels and insulin resistance. In males, gonadectomy, on the contrary, increased the blood estradiol level, decreased blood insulin level and insulin resistance. Estradiol did not affect the parameters studied in males. The development of insulin resistance in gonadectomized females was associated with a decreased expression of the Irs2 gene in the liver. Increased insulin sensitivity in gonadectomized males was associated with increased levels of Irs2 and Pik3cd mRNA in the liver. It can be assumed that increasing the level of estradiol in the blood activates the expression of the Irs2 gene in the liver regardless of animal sex. Also, estradiol seems to regulate the transport of glucose in adipose tissue regardless of animal sex: in females and males, an increase in the blood estradiol level was associated with a decrease in the expression of the Slc2a4 gene in adipose tissue. Thus, the effects of estradiol on the expression of insulin cascade genes do not seem to depend on animal sex, but have tissue specificity. Since the molecular mechanism of estradiol influence on the expression of insulin cascade genes in females and males is the same, the cause of sexual differences in insulin sensitivity and the rate of development of metabolic disorders may be a decrease in the level of estradiol in the blood, as well as a decrease in the expression of estradiol receptors in the liver in males compared to females. В настоящее время показано положительное влияние эстрадиола на чувствительность к инсулину на уровне целого организма у самок и самцов мышей. При этом чувствительность к инсулину в целом у са- мок выше, чем у самцов, и самцы демонстрируют большую склонность к развитию метаболических нарушений. Предполагают, что данные половые различия объясняются протективным действием эстрадиола у самок, но не у самцов. Эстрадиол является стероидным гормоном, и его действие обусловлено модуляцией экспрессии генов-мишеней, однако влияние эстрадиола на экспрессию генов, кодирующих трансдукцию сигнала инсулина и транспорт глюкозы в клетку, изучено недостаточно. Целью работы было сравнительное исследование моле- кулярных механизмов влияния эстрадиола на чувствительность к инсулину у мышей обоих полов. Исследовано влияние гонадэктомии и эстрадиола (1 мкг/животное, три дня) на экспрессию генов сигнального каскада инсу- лина в мышцах, жировой ткани и печени, а также на экспрессию Fgf21, рецепторов эстрадиола (Esr1/2) и транс- крипционного фактора Stat3 в печени у самок и самцов мышей. Ложно оперированные (ЛО) самцы отличались от ЛО самок сниженным уровнем эстрадиола, повышенным уровнем глюкозы и большей резистентностью к инсулину. В печени у ЛО самцов уровни мРНК Irs2, Pik3cd и Esr1/2 были ниже, чем у ЛО самок. У самок гонадэк- томия снижала уровень эстрадиола в крови, повышала резистентность к инсулину и уровень глюкозы в крови по сравнению с ЛО самками. Введение эстрадиола гонадэктомированным самкам снижало уровень инсулина в крови и резистентность к инсулину. У самцов гонадэктомия, наоборот, повышала уровень эстрадиола в крови, снижала резистентность к инсулину и уровень инсулина в крови. Введение эстрадиола гонадэктомированным самцам не оказывало влияния на исследованные показатели. Развитие инсулинорезистентности у гонадэкто- мированных самок было ассоциировано со снижением экспрессии гена Irs2 в печени, а повышение чувстви- тельности к инсулину у гонадэктомированных самцов – с увеличением уровней мРНК Irs2 и Pik3cd в печени. Можно предположить, что повышение уровня эстрадиола в крови активирует экспрессию гена Irs2 в печени не- зависимо от пола животного. Также независимо от пола животного эстрадиол, по-видимому, регулирует транс- порт глюкозы в жировой ткани: у самок и самцов повышение уровня эстрадиола в крови было ассоциировано со снижением экспрессии гена Slc2a4 в жировой ткани. Таким образом, эффекты эстрадиола на экспрессию ге- нов инсулинового каскада, по-видимому, не зависят от пола животного, но имеют тканевую специфичность. Поскольку молекулярный механизм влияния эстрадиола на экспрессию генов инсулинового каскада у самок и самцов не различается, причиной половых различий в чувствительности к инсулину и скорости развития метаболических нарушений может быть сниженный, по сравнению с самками, уровень эстрадиола в крови и сниженная экспрессия рецепторов эстрадиола в печени.