Abstract
Spanish Progressive iron accumulation and renal impairment are prominent in both patients and mouse models of sickle cell disease (SCD). Endothelin A receptor (ETA) antagonism prevents this iron accumulation phenotype and reduces renal iron deposition in the proximal tubules of SCD mice. To better understand the mechanisms of iron metabolism in the kidney and the role of the ETA receptor in iron chelation and transport, we studied renal iron handling in a nonsickle cell iron overload model, heme oxygenase-1 (Hmox-1-/-) knockout mice. We found that Hmox-1-/- mice had elevated plasma endothelin-1 (ET-1), cortical ET-1 mRNA expression, and renal iron content compared with Hmox-1+/+ controls. The ETA receptor antagonist, ambrisentan, attenuated renal iron deposition, without any changes to anemia status in Hmox-1-/- mice. This was accompanied by reduced urinary iron excretion. Finally, ambrisentan had an important iron recycling effect by increasing the expression of the cellular iron exporter, ferroportin-1 (FPN-1), and circulating total iron levels in Hmox-1-/- mice. These findings suggest that the ET-1/ETA signaling pathway contributes to renal iron trafficking in a murine model of iron overload. L’accumulation progressive de fer et l’insuffisance rénale progressive se retrouvent de manière proéminente chez les patients atteints d’anémie falciforme (AF) comme dans les modèles de la maladie chez la souris. L’antagonisme des récepteurs de l’endothéline A (ETA) permet de prévenir ce phénotype d’accumulation de fer et d’atténuer le dépôt de fer au niveau des tubules proximaux des reins de souris AF. Afin de mieux comprendre les modes d’action du métabolisme du fer dans les reins et le rôle des récepteurs ETA dans la chélation et le transport du fer, nous avons étudié la gestion du fer rénal dans un modèle de surcharge en fer sans AF : la souris « knock-out » hème oxygénase 1 (Hmox-1−/− ). Nous avons observé que la souris Hmox-1−/− présentait des taux plasmatiques d’endothéline 1 (ET-1), une expression corticale d’ET-1 en ARNm et des taux de fer dans les reins plus élevés que les témoins Hmox-1+/+. L’ambrisentane, un antagoniste des récepteurs ETA, permettait d’atténuer le dépôt de fer dans les reins sans aucune modification de l’état anémique des souris Hmox-1−/−, ce qui s’accompagnait d’une diminution de l’excrétion urinaire du fer. Enfin, l’ambrisentane avait un important effet de recyclage du fer par l’entraînement d’un accroissement de l’expression de la ferroportine 1 (FPN-1), un exportateur de fer cellulaire, de même que des taux de fer en circulation chez les souris Hmox-1−/−. Ces résultats laissent entendre que la voie de signalisation ET-1/ETA participerait au trafic du fer rénal dans un modèle de surcharge en fer chez la souris.