Aim
To explore the circadian rhythm of serum interleukin (IL)-6 in collagen-induced arthritis (CIA) rats and compare the safety and effectiveness of methotrexate (MTX) administered traditionally and via chronotherapy.
Conclusion
The plasma IL-6 levels in CIA rats were higher than in normal rats and showed significant circadian rhythm. Daily administration of MTX is more potent than weekly administration. The therapeutic index of rheumatoid arthritis (RA) may be improved with MTX therapy based on the IL-6 circadian rhythm. Ziel der Arbeit: Ziel war es, den zirkadianen Rhythmus von Interleukin-6 (IL-6) im Serum von Ratten mit kollageninduzierter Arthritis (CIA) zu untersuchen sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat (MTX) bei herkömmlicher Gabe und per Chronotherapie zu vergleichen. Methoden: Als Modell der CI dienende Ratten wurden mit Kollagen vom bovinen Typ II immunisiert. Die Serumspiegel von IL-6 wurden bei normalen und CIA-Ratten 2, 6, 10, 14, 18 oder 22 h nach Einschalten des Lichts (HALO) gemessen. Den Wistar-Ratten in den Versuchsgruppen 6 HALO/18 HALO wurde einmal täglich MTX entsprechend dem IL-6-Rhythmus verabreicht. Gleichzeitig wurde den Kontrollgruppen (positiv, negativ und normal) einmal pro Woche MTX oder das gleiche Volumen phosphatgepufferter Salzlösung („phosphate buffered saline“, PBS) gegeben. Ermittelt wurden der Arthritis-Score sowie die Serumspiegel von Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), IL-6 und C‑reaktivem Protein (CRP) anhand der Messung mittels ELISA-Test („enzyme-linked immunosorbent assay“). Außerdem wurden histologische Veränderungen im Fußgelenk untersucht. Ergebnisse: Nach 6‑wöchiger Therapie waren die Arthritis-Scores in der Versuchsgruppe niedriger als in der Kontrollgruppe. Die Expression von TNF-α, IL-6 und CRP war in der Gruppe 18 HALO geringer ausgeprägt als in der Kontrollgruppe und der Gruppe 6 HALO. Darüber hinaus waren die histopathologischen Werte in den Versuchsgruppen niedriger als in der Kontrollgruppe (p < 0,05). Schlussfolgerung: Die Werte für IL-6 im Plasma waren bei CIA-Ratten höher als bei normalen Ratten und wiesen einen signifikant ausgeprägten zirkadianen Rhythmus auf. Dabei stellte sich die tägliche Gabe von MTX als wirksamer heraus denn die wöchentliche Verabreichung. Der therapeutische Index bei rheumatoider Arthritis (RA) lässt sich möglicherweise mit einer MTX-Therapie verbessern, die auf dem zirkadianen Rhythmus von IL-6 basiert.
Methods
CIA rat models were immunized with bovine type II collagen. Serum IL-6 levels in normal and CIA rats were measured at 2, 6, 10, 14, 18, or 22 h after the light was turned on (HALO). MTX was administered to 6 HALO/18 HALO experimental groups of Wistar rats once daily according to the IL-6 rhythm. The control groups (positive, negative, and normal) were given MTX or an equal volume of phosphate buffered saline (PBS) once a week simultaneously. Arthritis score, tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-6, and C reactive protein (CRP) levels in the serum were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Histological changes in the ankle joint were analyzed.
Results
After 6 weeks of treatment, arthritis scores in the experimental group were lower than in the control group. The expression of TNF-α, IL-6, and CRP was lower in the 18 HALO group than in the control or 6 HALO groups. Histopathology scores in the experimental groups were lower than in the control group (p < 0.05).