图注：图片来源：TAK Pictures/Getty Images
美国典型培养物保藏中心（American Type Culture Collection, ATCC）与博德研究所（Broad Institute）宣布开发出经基因工程改造的等基因癌症模型，可复现靶向治疗耐药特征，首个模型针对奥希替尼（osimertinib）构建——奥希替尼是最新一代表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制剂，用于治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。
研究人员表示，这项工作解决了肿瘤学领域的核心挑战：随治疗时间推移出现的获得性耐药。EGFR突变型肺癌是最早被证实直接靶向致癌基因可带来显著临床获益的主要上皮癌亚型之一。尽管靶向治疗已大幅提升患者总生存期，但耐药的出现仍不可避免。
图注：解析耐药机制是开发可诱导持久应答、甚至实现无病缓解的联合治疗方案的核心。[图片来源：Planet Flem/Getty Images]
直接从患者肿瘤样本构建耐药模型通常耗时数年，且受限于样本稀缺性。与之相比，在可控的实验室模型中改造引入耐药机制，可让研究人员更快、更系统地解析多条肿瘤逃逸通路。
为加速相关研究进程，ATCC与博德研究所的研究人员合作，利用成簇规律间隔短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR）基因编辑技术及基因过表达技术，构建了一组耐药非小细胞肺癌模型。研究人员指出，这些模型可系统复现接受奥希替尼治疗的患者体内出现的耐药机制。
“凭借这套强大的新型工具，研究人员可同时比对药物敏感与耐药的肿瘤细胞，解析治疗耐药性及其潜在驱动因素。”ATCC首席执行官Ruth Cheng博士表示，“通过将这些癌症模型及配套的丰富数据集开放给全球研究界，我们希望能挖掘出未知的治疗靶点与联合用药策略，将当下的治疗失败转化为未来的研究突破。我们也期待将该方法拓展至更多癌症类型。”
构建耐药肺癌工程模型
该研究由博德研究所癌症项目主任William R. Sellers医学博士、ATCC生物内容部主任Fang Tian博士、博德研究所癌症依赖图谱（Cancer Dependency Map, DepMap）项目主任Francisca Vazquez博士牵头，研究团队首先明确了奥希替尼耐药机制的代表性类别，随后选取3种具有疾病代表性、对奥希替尼敏感的非小细胞肺癌细胞系作为基础，构建新型等基因耐药细胞模型。
ATCC采用基于CRISPR的技术，在经过身份验证的选定细胞系中引入耐药机制，共覆盖6种耐药机制：PIK3CA E545K突变、KRAS G12D突变、BRAF V600E突变、EGFR C797S突变、CCDC6-RET融合、TPM3–NTRK1融合。
此外，博德研究所的研究人员还通过过表达技术，构建了更多由基因扩增机制驱动的耐药细胞系。
这些经工程改造的等基因模型系统可让研究人员比对遗传背景完全匹配、仅存在特定耐药突变差异的肿瘤细胞，为研究靶向治疗下的肿瘤演化过程提供了强有力的研究框架。
这些模型将被整合入DepMap项目——该项目是一项全球性研究计划，旨在解析数百种癌症细胞模型的遗传脆弱性。本次合作也将助力应答与耐药图谱（Response and Resistance Map, ResMap）的构建，ResMap是一个新兴研究框架，旨在系统表征癌症对治疗的应答模式及耐药演化机制。
图注：经工程改造的等基因模型系统可让研究人员比对遗传背景完全匹配、仅存在特定耐药突变差异的肿瘤细胞，为研究靶向治疗下的肿瘤演化过程提供了强有力的研究框架。[图片来源：Sanjeri/Getty Images]
“耐药仍然是实现癌症持久治疗的最主要障碍之一。”博德研究所DepMap项目高级研究科学家Kirsty Wienand博士表示，“在特征明确的细胞模型中系统引入耐药机制，可帮助我们解析肿瘤如何适应靶向治疗。将这些模型整合入DepMap后，将帮助全球研究人员识别新的治疗脆弱点及潜在联合治疗方案。”
研究团队表示，本次合作将确保这些生物模型及相关数据向全球科学界开放使用。相关数据将被整合到DepMap门户网站，附带对应ATCC细胞系编号的链接。此外，经过身份验证与质量控制后，这些经工程改造的细胞系将通过ATCC向全球分发。
研究人员表示，本次合作在肺癌模型中系统引入了具有临床相关性的耐药机制，建立了可扩展的研究框架，用于解析肿瘤逃逸靶向治疗的机制；所构建的模型与数据集将帮助研究人员识别新的治疗脆弱点与治疗策略，从而克服耐药，改善癌症患者的预后。
通过融合先进细胞工程技术、功能基因组学与计算生物学方法，本次合作为研究耐药机制、癌症脆弱性与精准肿瘤学策略提供了重要的资源平台。
ATCC与博德研究所将在2026年4月17-22日于圣地亚哥举办的美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research, AACR）年会上公布该研究成果：
报告题目：构建携带最新一代EGFR抑制剂耐药机制的非小细胞肺癌等基因模型
分会场类别：实验与分子治疗学；分会场主题：耐药2：酪氨酸激酶抑制剂
报告时间：2026年4月22日 9:00-12:00，壁报区11，壁报板8，壁报编号：7029
【专业注释】
1. 等基因模型：遗传背景匹配、仅含特定耐药突变的细胞模型
2. DepMap：挖掘癌症遗传脆弱性的全球协作研究项目