详细信息
背景信息
功能： DNMT1 (DNA 甲基转移酶 1，DNA methyltransferase 1) 是主要的维持型 DNA 甲基转移酶，优先识别半甲基化 CpG 位点，并在 DNA 复制过程中复制甲基化模式，从而维持表观遗传遗传 (epigenetic inheritance) 和稳定的基因表达调控 [1] [2] 。在机制层面，DNMT1 参与维持 DNA 甲基化网络，通过保持染色质状态、转录程序和基因组稳定性发挥作用，其向新复制 DNA 的募集依赖于 UHRF1 等调控因子 [1] [3] 。通过维持 CpG 甲基化，DNMT1 参与发育过程、细胞身份维持以及转座元件 (transposable elements) 的长期沉默 [1] [4] 。在疾病背景下，DNMT1 功能异常与多种癌症密切相关，持续的 DNA 甲基化可导致抑癌基因 (tumor-suppressor genes) 沉默并促进恶性表型形成 [1] [5] [6] 。实验研究表明，选择性降低 DNMT1 水平能够诱导全基因组及基因特异性的去甲基化，并重新激活被沉默的抑癌基因，进一步证明其在表观遗传调控中的核心地位 [6] 。与建立新甲基化模式的 DNMT3A 和 DNMT3B 相比，DNMT1 的主要功能是在 DNA 复制后传递既有甲基化标记，但近期研究发现其在特定条件下也具有从头甲基化 (de novo methylation) 活性，尤其作用于反转录转座子区域 [4] 。在实验应用方面，DNMT1 是重要的表观遗传学药物靶点，核苷类抑制剂及新型选择性非核苷类抑制剂已被广泛用于研究 DNA 甲基化动态变化以及异常表观遗传状态的治疗性重编程 [5] 。 亚细胞定位： 核 表达水平： 组织特异性：分布广泛；在胎儿组织、心脏、肾脏、胎盘和外周血单核细胞中高表达，在脾脏、肺、脑、小肠、结肠、肝脏和骨骼肌中表达水平较低。异构体 2 的表达量低于异构体 1。 诱导：在细胞周期的 G0 期，其丰度降低至无法检测的水平，而在进入细胞周期的 S 期后则显著增加。 异构体 & 翻译后修饰： P26358 有 3 种异构体：P26358-1：183165 Da (预测值)；P26358-2：184819 Da (预测值)；P26358-3：144465 Da (预测值)。 SUMO 化修饰；SUMO 化修饰可增强活性；多个赖氨酸残基的乙酰化，主要由 KAT2B/PCAF 介导，调控细胞周期 G2/M 期转换。SIRT1 对 Lys-1349 和 Lys-1415 的去乙酰化作用可增强甲基转移酶活性；CDK 对 Ser-154 的磷酸化作用对酶活性和蛋白质稳定性至关重要。 AKT1 对 Ser-143 的磷酸化可阻止 SETD7 对 DNMT1 的甲基化，从而提高 DNMT1 的稳定性；SETD7 对 Lys-142 的甲基化是调控 DNMT1 蛋白酶体降解所必需的；DNMT1 可被 UHRF1 泛素化；与 USP7 的相互作用可通过促进去泛素化来拮抗 UHRF1 的泛素化作用，从而阻止蛋白酶体的降解。 亚基： 同源二聚体 (PubMed:19173286)。与 E2F1、BB1 和 HDAC1 形成稳定的复合物 (PubMed:10888886)。与 DMAP1 和 HDAC2 形成复合物，并有直接相互作用 (PubMed:10888872)。