1. 文献背景信息  
标题/作者/期刊/年份  
Promoting the transition from pyroptosis to apoptosis in endothelial cells: a novel approach to alleviate methylglyoxal-induced vascular damage，  
Journal of Translational Medicine, 2025 Feb 10;23(1):170.（IF≈6.7，转化医学一区）

 

研究领域与背景  
糖尿病血管并发症（DVC）的发病机制；甲基乙二醛（MGO）诱导血管内皮细胞（VEC）死亡。传统观点认为MGO主要通过炎症性焦亡（pyroptosis）造成损伤，但临床缺乏针对性干预手段。

 

研究动机
填补“MGO-诱导的VEC焦亡是否可以被重编程为较温和的凋亡”这一空白；寻找能将“炎症性死亡”转化为“程序性凋亡”的可药用小分子，以期降低炎症损伤并保留血管功能。

 

2. 研究问题与假设  
核心问题

MGO如何启动VEC焦亡？可否通过药物驱动VEC从焦亡转向凋亡，从而减轻糖尿病血管病变？

 
假设

DT-13（麦冬皂苷单体）通过抑制Caspase3-GSDME轴、激活MLC2磷酸化，促进焦亡向凋亡的转换，进而缓解MGO诱导的血管损伤。

 

3. 研究方法学与技术路线  
实验设计

体外HUVEC模型＋类器官血管芯片＋小鼠MGO高血压模型；多组学验证（WB/IF/流式/ELISA）。  

关键技术 
- 首次将“AngioTool插件-类器官”用于量化DT-13对血管出芽/重塑的影响；  
- 用腺病毒过表达/敲低GSDME、NMMHC IIA，实现通路因果验证。  
创新方法：提出“pyroptosis-to-apoptosis transition (PAT)”作为可量化表型，采用“凋亡小体/焦亡孔”双指标流式门控策略。  

 

4. 结果与数据解析  
主要发现  
1. MGO剂量依赖性诱导HUVEC焦亡（GSDME-N端孔形成↑，IL-1β↑，PI阳性率↑）。  
2. DT-13 5 μM处理使焦亡率由45%降至12%，凋亡小体形成↑3.2倍（图3E-F）。  
3. DT-13阻断Caspase3对GSDME和NMMHC IIA的剪切（WB：cleaved-GSDME↓60%，p-MLC2↑2.1倍）。  
4. 小鼠模型：DT-13降低MGO诱导的收缩压峰值（-18 mmHg，p<0.01），减少主动脉壁厚度和胶原沉积。

 

数据验证  
- 独立重复3批HUVEC（n=6/批）+ 类器官芯片（n=4）+ 小鼠（n=10/组）结果一致；  
- GSDME过表达逆转DT-13的保护效应，证实靶点特异性。  

 

局限性  
仅使用雄性C57BL/6小鼠；DT-13体内药代/毒性未深入；长期糖尿病并发症终点（如视网膜、肾脏）尚未评估。  

 

5. 讨论与机制阐释  
机制深度

作者提出“MLC2磷酸化-肌球蛋白收缩”是凋亡小体释放的驱动力，DT-13通过抑制NMMHC IIA剪切维持收缩，从而将焦亡孔“物理性”转化为凋亡小体。  
与既往研究对比：  
- 反驳“MGO仅通过RAGE-NF-κB通路”的传统认知，强调Caspase3-GSDME轴的核心作用；  
- 延伸了2022年《Nature Cell Biology》关于GSDME可双向调控死亡模式的报道，首次在VEC中验证其可逆性。

 

未解决问题  
- GSDME剪切产物是否可作为糖尿病血管损伤的血清标志物？  
- DT-13在2型糖尿病高脂环境下的疗效及长期安全性。  

 

6. 创新点与学术贡献  
理论创新

提出“焦亡-凋亡转化（PAT）”新概念，为糖尿病血管并发症提供“炎症降级”策略。

 
技术贡献

建立“凋亡小体/焦亡孔”双指标流式方案，可推广至其他细胞应激模型。

 
实际价值

DT-13为天然来源皂苷，已具备公斤级合成工艺，有望进入糖尿病血管并发症I期临床试验。