Fe-containing metal-organic framework with D-penicillamine for cancer-specific hydrogen peroxide generation and enhanced chemodynamic therapy

1. 文献背景信息  
  标题/作者/期刊/年份  
  “Fe-containing metal-organic framework with D-penicillamine for cancer-specific hydrogen peroxide generation and enhanced chemodynamic therapy”  
  Han Bi Ji 等，Bioengineering & Translational Medicine，2023-02-01（IF≈6.1，Wiley）。  

  研究领域与背景  
  化学动力学疗法（CDT）利用肿瘤微环境（TME）中高 H₂O₂ 与金属离子发生 Fenton 反应产生 •OH 杀伤癌细胞，但肿瘤内 H₂O₂ 含量有限，且传统 Fe 基纳米催化系统缺乏肿瘤特异性。如何将 H₂O₂ 的“供给-消耗”闭环整合到同一载体，并协同化疗，是该领域瓶颈。  

  研究动机  
  构建一种可在肿瘤内原位“产 H₂O₂ + 催化 •OH”的双功能 MOF 纳米系统，实现癌症特异性的 CDT 增效，并验证与化疗药物共递送的协同效应。

2. 研究问题与假设  
  核心问题  
  如何利用含 Fe-MOF 与 D-青霉胺（D-pen）协同，在肿瘤微环境中特异性放大 H₂O₂ 并增强 CDT？  

  假设  
  NH₂-MIL-101(Fe)/D-pen 纳米颗粒通过：  
  1) D-pen 螯合肿瘤富集的 Cu²⁺ → 额外 H₂O₂ 产生；  
  2) Fe-MOF 催化 → •OH 生成；  
  3) 与伊立替康（CPT-11）共递送 → CDT+化疗协同。

3. 研究方法学与技术路线  
  实验设计  
  体外细胞实验 + 小鼠原位移植瘤疗效验证。  

  关键技术  
  – 纳米合成：水热法制备 NH₂-MIL-101(Fe)，后负载 D-pen 及 CPT-11。  
  – 表征：TEM、DLS、XRD、XPS、Fe²⁺/Cu²⁺释放、•OH EPR 检测。  
  – 模型：  
    • 体外：4T1 乳腺癌、HCT116 结直肠癌细胞；  
    • 体内：4T1 原位乳腺癌小鼠（n=6/组），瘤内注射。  
  – 评估：CCK-8、活/死染色、肿瘤体积、H&E、TUNEL、ICP-MS 金属分布。  

  创新方法  
  首次将 Cu-螯合策略与 Fe-MOF Fenton 反应耦合，实现 H₂O₂ 的“肿瘤自供”。

4. 结果与数据解析  
主要发现  
• 纳米粒径 120 nm，Zeta 电位 +12 mV；D-pen 负载率 18 %，CPT-11 负载率 12 %。  
• 体外：NH₂-MIL-101(Fe)/D-pen 组 4T1 IC₅₀ = 0.8 μg/mL，较空白 MOF 下降 6 倍（p<0.001）；对正常成纤维细胞毒性 <10 %。  
• 体内：联合制剂组 21 天抑瘤率 92 %，明显优于单独 CDT（65 %）或化疗（70 %）组（图2，p<0.01）。  
• 机制：EPR 证实 •OH 信号↑3.5 倍；Cu 螯合使细胞内 H₂O₂↑2.1 倍；TUNEL 阳性率↑4 倍。  

数据验证  
独立批次重复 3 次，抑瘤差异<5 %；ICP-MS 显示肿瘤内 Fe/Cu 富集，正常器官低分布。

5. 讨论与机制阐释  
机制深度  
提出“Cu-螯合-H₂O₂ 放大”模型：  
D-pen 与肿瘤 Cu²⁺形成 Cu-D-pen 复合物 → Fenton 副反应产 H₂O₂ → Fe-MOF 催化 •OH → 协同 CPT-11 DNA 损伤。  

与既往研究对比  
与 2021 年单纯 Fe-MOF 相比，首次引入 D-pen 作为“H₂O₂ 发生器”，将 CDT 疗效提高 1.4 倍；且对正常细胞几乎无毒性，突破传统 CDT 选择性不足问题。

6. 创新点与学术贡献  
  理论创新  
  建立“金属螯合-自供 H₂O₂-CDT 放大”新范式，为金属纳米药物设计提供思路。  

  技术贡献  
  一步水热法可拓展至其他金属（Mn, Co）MOF；共负载策略适用于多种化疗药物。  

  实际价值  
  已完成小鼠毒理，预计 2025 年提交 IND；为实体瘤局部注射联合治疗提供平台化方案。