疟原虫最脆弱的那一步

【一天一个靶点 · 第 25 期】疟原虫二氢乳清酸脱氢酶（PfDHODH）

疟原虫在红细胞里疯狂增殖，却拿不到宿主现成的嘧啶。
它只能自己造——这就是缺口。

它是什么

二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜，把二氢乳清酸氧化为乳清酸，是嘧啶从头合成的第四步，也是整条通路中唯一与呼吸链耦联的酶。
它以泛醌为电子受体，让氧化反应与线粒体呼吸直接相连。
疟原虫缺乏嘧啶补救途径，必须依靠自身合成，该酶因此不可替代。

和哪些病有关

疟原虫在红细胞内快速增殖，对嘧啶需求极高，而宿主红细胞几乎不提供现成的嘧啶。
抑制该酶可阻断尿苷酸合成，使虫体在滋养体阶段停止发育。
它与人体同源酶在活性中心周围的结构差异足够明显，既为选择性设计留出空间，也解释了这类分子为何能避开宿主细胞。

谁在打它

代表药物：尚无针对疟原虫二氢乳清酸脱氢酶的上市药物；临床抗疟以阿托伐醌等作用于线粒体电子传递的药物为主，该酶的选择性抑制剂尚在临床研究阶段。
阿托伐醌是泛醌类似物，作用于细胞色素 bc1 复合物，令依赖泛醌的酶促反应无法进行；专为该酶设计的抑制剂则占据其泛醌结合口袋，阻断二氢乳清酸的氧化，两者都切断了嘧啶供应。

走到哪一步

该酶的选择性抑制剂已完成早期人体感染试验，单次给药即可明显降低原虫密度，但疗效持续时间与联合方案尚未确定。
与现有抗疟药无交叉耐药，是这类分子最被看重的一点。

一句话记住

疟原虫没有备用的嘧啶来源——这是它最脆弱的地方。

明天讲：血小板衍生生长因子受体 α

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