肺癌里那个能被点名的融合

【一天一个靶点 · 第 27 期】转染重排原癌基因（RET）

有些融合基因是可以被单独分型、单独用药的。
RET 就是其中之一。

它是什么

RET 编码受体酪氨酸激酶，需与辅助受体共同组装后才能接收神经营养因子家族信号，激活后经 RAS-MAPK 与 PI3K-AKT 促进细胞存活与迁移。
它在胚胎期决定肠神经系统与肾脏发育，成年后表达明显下调。

和哪些病有关

甲状腺乳头状癌中约一到两成存在 RET 融合，甲状腺髓样癌多见胚系或体细胞点突变；非小细胞肺癌中 RET 融合约占百分之一到二。
融合使激酶域持续活化，是明确的驱动事件，也构成可被单独分型的依据。
两类肿瘤的用药逻辑并不相同。

谁在打它

代表药物：塞普替尼、普拉替尼（选择性 RET 抑制剂）；仑伐替尼、凡德他尼等多靶点药物亦具 RET 活性。
选择性抑制剂与激酶域 ATP 口袋结合，对 RET 的亲和力远高于同家族其他激酶，因此规避了多靶点药物常见的高血压与脱靶毒性。
部分耐药由溶剂前沿突变引起，需换用能覆盖该位点的分子。

走到哪一步

塞普替尼与普拉替尼已获批用于 RET 融合阳性肺癌与甲状腺癌，缓解率高、起效快，但耐药多在一年左右出现。
耐药后的序贯方案与联合策略仍在探索，中枢穿透能力也在持续评估。

一句话记住

融合把两个基因缝在一起，也把一个沉默的受体叫醒了。

明天讲：原癌基因酪氨酸激酶

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