真菌复制 DNA，缺它不行

【一天一个靶点 · 第 48 期】真菌胸苷酸合成酶（TMP1）

真菌要快速复制，就得大量生产胸腺嘧啶。
这一步，可以被前药精准截断。

它是什么

胸苷酸合成酶把脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，同时把亚甲基四氢叶酸氧化为二氢叶酸。
这是 DNA 合成中提供胸腺嘧啶的唯一途径，抑制后细胞会停滞在 S 期。
该反应与叶酸代谢紧密耦联，也受叶酸类拮抗剂影响。

和哪些病有关

真菌快速增殖时对胸苷酸需求很大，而人类同源酶在活性中心周围的结构存在差异，为选择性设计留出空间。
该酶也是多种抗肿瘤药物的经典作用点。
因此它既是抗真菌药物的作用点，也是抗肿瘤药物研发中被反复验证的靶标。

谁在打它

代表药物：氟胞嘧啶（5-FC），常与两性霉素 B 联合。
氟胞嘧啶经真菌胞嘧啶脱氨酶转化为 5-氟尿嘧啶，再被磷酸化为活性代谢物，抑制胸苷酸合成酶并把伪碱基掺入 RNA。
人类细胞缺乏该脱氨酶，选择性来自前药活化。

走到哪一步

主要用于隐球菌脑膜炎与部分念珠菌感染，单药治疗易快速耐药，必须联合用药。
血药浓度过高会抑制骨髓，治疗期间需监测血象与肝肾功能。

一句话记住

前药只有在真菌体内才会被激活，这是选择性的来源。

第 4 季到这里告一段落，下一季继续。

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。