为什么这类激酶药总是失败

【一天一个靶点 · 第 219 期】p38γ 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK12）

细胞遇到应激，会启动一套激酶级联。
这套通路的成员，比想象中多。

它是什么

p38 激酶家族包括 α、β、γ、δ 四个成员，在细胞应激时被激活，调控炎症因子生成与细胞周期。
γ 亚型在骨骼肌中表达较高，与代谢适应相关。
四个亚型功能部分重叠，让选择性抑制剂的设计变得相当复杂，也埋下了毒性隐患。

和哪些病有关

p38 抑制剂在类风湿关节炎与慢性阻塞性肺病的试验中多次失败，原因包括疗效不足与肝毒性。
亚型分工不清、下游通路冗余是主要障碍。
目前没有获批药物，这个靶点更像是一堂关于通路复杂性的公开课，而且学费不低。

谁在打它

尚无获批药物；多种 p38 抑制剂在二期或三期研究中终止。
抑制剂竞争 ATP 位点，阻断 p38 的磷酸化与下游激酶激活；由于四个亚型结构相似，早期分子往往同时抑制全部亚型，副作用难以避免。

走到哪一步

在类风湿关节炎、慢性阻塞性肺病与疼痛模型中的研究均未取得确证性结果，多数项目已经终止。

一句话记住

通路里的成员越多，单点抑制就越容易被绕过去。

明天讲：血管黏附蛋白 1

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。