一个代谢酶，改出了致癌物

【一天一个靶点 · 第 447 期】异柠檬酸脱氢酶 IDH（IDH1）

代谢酶的工作，是把分子改一步。
有些突变，会把它改成另一副样子。

它是什么

这个酶在三羧酸循环里负责把异柠檬酸变成α-酮戊二酸。
突变之后，它保留了原有的反应能力，却额外获得一种新功能，能把α-酮戊二酸继续还原成2-羟基戊二酸。
后者在细胞内堆积，会干扰一批依赖α-酮戊二酸的酶。

和哪些病有关

堆积的2-羟基戊二酸会抑制去甲基化酶，使 DNA 与组蛋白的甲基化格局改变，造血干细胞的成熟过程被卡住，未成熟细胞越积越多。
这类突变常见于急性髓系白血病与部分胶质瘤，是分型与用药选择的重要依据，也影响预后判断。

谁在打它

代表药物：恩西地平（IDH2 突变抑制剂）。
药物选择性结合突变型 IDH2 的活性位点，阻止它继续生成2-羟基戊二酸，细胞内致癌代谢物水平下降，未成熟细胞重新获得分化的能力。
这一过程起效较慢，往往要数周才看到反应。

走到哪一步

该药用于携带 IDH2 突变的复发或难治性急性髓系白血病，用药前必须做基因检测确认突变位点。
常见问题是分化综合征，表现为发热、体重增加与呼吸费力，需要及早识别并处理。

一句话记住

酶换了功能，代谢物就变坏。

明天讲：促性腺激素释放激素

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