共济失调的祸根，卡在YAP信号

脊髓小脑性共济失调17型（SCA17）病因早就明确：TBP蛋白的多聚谷氨酰胺异常扩展。但从「蛋白坏了」到「神经元死了」中间发生了什么，一直没讲透

Nature Communications 11月9日，德国波鸿鲁尔大学团队补上了关键一环。

第一步，找到切点：钙激活的calpain蛋白酶在TBP多聚谷氨酰胺束C端的T106之后把它切断。切出来的含polyQ片段跑错位置、聚集增加——更糟的是，N端和C端片段都会反过来加剧calpain活性，形成「越切越毒、越毒越切」的恶性循环。

第二步，找到下游：多组学分析锁定AMOT蛋白。随后的验证相当扎实——患者皮肤成纤维细胞、诱导神经元、大鼠和斑马鱼四类模型交叉确认：TBP碎片经YAP1依赖的信号通路扰乱AMOT功能，神经元随之受损。

SCA17目前没有针对机制的治疗，calpain切割位点和AMOT–YAP1轴都是潜在的干预候选。而AMOT同时参与神经发育，这条通路的意义可能远不止一个罕见病。