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对于HIV、疟原虫以及快速变异的流感毒株等病原体而言，诱导免疫系统产生保护所需的稀有高效力抗体长期以来都是科学研究的瓶颈。疫苗可训练B细胞进化产生这类广谱中和抗体，但仅在理想条件下能实现，且仅在少数人群中生效。即便是对成熟B细胞进行基因编辑的尝试，最终也会随着细胞凋亡导致免疫应答逐渐消退。
洛克菲勒大学的研究团队现已开发出一种更上游的策略：对所有B淋巴细胞的来源——造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs）进行重编程，使其携带编码治疗性抗体或其他蛋白的永久性遗传指令。由于免疫系统在接种疫苗后会天然扩增稀有的功能性细胞，因此即便仅存在极少量编辑后的干细胞，也可形成持久、可强化的免疫应答。
米歇尔·努森茨韦格（Michel Nussenzweig）分子免疫学实验室的研究助理教授哈拉尔德·哈特韦格（Harald Hartweger）表示：“免疫系统的运行效率并不高，它需要产生海量细胞才能实现自身保护。我们希望利用免疫系统扩增稀有功能性细胞的能力。”
这项发表于《科学》（Science）、题为《通过造血干细胞基因编辑构建B淋巴细胞蛋白工厂》的研究证实，经CRISPR编辑的造血干祖细胞可成熟分化为B细胞，接种疫苗后即可表达经工程化改造的抗体。标准疫苗接种可作为触发开关：抗原暴露会驱动这些编辑后的B细胞扩增、分化为浆细胞，并分泌高滴度的插入编码抗体，且该效应可长期维持。
根据论文数据，仅需约7000个编辑后的造血干祖细胞，就足以产生高滴度的长效保护性/治疗性抗体及/或载体蛋白。在经工程化改造可产生广谱抗流感中和抗体的小鼠模型中，该免疫应答的强度足以保护小鼠抵御原本会致死的病毒感染。
该平台的通用性远超预期。编辑后的B细胞还可分泌非抗体类蛋白，提示其在遗传病治疗领域具有潜在应用价值。此外，研究人员通过混合携带不同抗体编码指令的造血干祖细胞，构建出可同时产生多种抗体的免疫系统，该策略可抑制HIV或其他快速突变病原体的免疫逃逸。采用相同策略编辑的人造血干祖细胞可在免疫缺陷小鼠模型中产生功能性人类B细胞，为该技术的临床转化可行性提供了早期证据。
哈特韦格表示：“我们的目标是通过单次注射实现基因组的永久性修饰，让机体能够产生所需的目标蛋白。这类蛋白可以是针对HIV或流感的通用保护性抗体，也可以是任意治疗性蛋白。”
目前研究团队正推进非人灵长类动物的临床前试验，评估该技术对HIV的保护效果，同时探索同类策略是否可应用于T细胞编辑。哈特韦格称，该研究的更长远目标是构建一种通用的长效蛋白生产平台，可用于感染性疾病、蛋白缺陷病、自身免疫病、代谢紊乱及癌症的治疗。
正如努森茨韦格所述：“本研究为抗体研发的困境提出了一种变通方案——即便我们可能永远无法研发出通用HIV疫苗，该研究仍提供了一种前景可观的长效解决方案。”
专业注释
- 造血干祖细胞（HSPCs）：可分化为所有类型血细胞的干/祖细胞群
- CRISPR编辑：当前应用最广泛的精准基因编辑技术
- 广谱中和抗体：可识别结合多种病原体亚型的功能性抗体