图注：胰腺癌三维渲染图 [Libre de droit/盖蒂图片社]
本周早些时候，Revolution Medicines公司公布了其RAS靶向抑制剂达拉松雷西（daraxonrasib，研发代码RMC-6236）治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的全球Ⅲ期临床试验阳性结果。在RASolute 302临床试验中，接受达拉松雷西治疗的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均长于接受标准细胞毒性化疗的患者。
RASolute 302试验纳入的胰腺癌患者携带广泛的RAS变异谱，包括存在RAS G12突变（如G12D、G12V、G12R突变）的患者，以及未检出RAS突变的患者。该试验的主要终点为携带RAS G12突变的患者的无进展生存期与总生存期；次要终点评估所有入组患者（意向性治疗人群）的无进展生存期与总生存期，包括携带RAS突变的患者和未检出RAS突变（野生型）的患者。
达拉松雷西组患者的中位总生存期为13.2个月，而化疗组仅为6.7个月。该药物整体耐受性良好，安全性特征可控，未发现新的安全性信号。
Revolution Medicines公司首席执行官兼董事长马克·A·戈德史密斯（Mark A. Goldsmith）医学博士、哲学博士表示：“凭借这些前所未有的结果，达拉松雷西有望实现我们降低胰腺癌死亡率的目标。与化疗不同，达拉松雷西是一款RAS靶向药物，可靶向结合处于激活“开启”状态的RAS，阻断驱动肿瘤侵袭性生长的关键信号通路。这一点在胰腺癌治疗中尤为重要，胰腺癌是RAS驱动比例最高的癌种之一，超过90%的肿瘤携带致癌驱动性RAS突变。”
胰腺癌是所有实体瘤中死亡率最高的癌种之一，这主要源于其确诊时多为晚期、且对标准化疗耐药的特征。美国最新数据显示，该国每年约有6万例胰腺癌新发病例，近5万例死亡病例。由于绝大多数胰腺导管腺癌由RAS变异驱动，新兴RAS靶向策略的早期成功预示着随着该治疗领域的持续拓展，未来将有更多治疗可能。
RAS是胰腺癌的关键致癌驱动因子。几乎所有RAS突变都发生在KRAS基因的G12位点，不过也可观测到其他RAS亚型突变，以及KRAS基因G13、Q61位点的突变。达拉松雷西通过抑制野生型及突变型激活态RAS（RAS(ON)）蛋白与其下游效应因子的相互作用，从而抑制RAS信号通路。
胰腺癌是所有主要癌种中对RAS依赖性最强的癌种，超过90%的患者肿瘤由RAS蛋白突变驱动。这些突变涵盖多种RAS变异亚型，均可促进肿瘤的侵袭性生物学行为。达拉松雷西是一款激活态RAS蛋白多选择性抑制剂，是新型RAS抑制剂类别中首款在研药物，旨在覆盖广泛、多样的致癌性RAS驱动突变。
哈佛医学院医学教授、丹娜-法伯癌症研究所黑尔家族胰腺癌研究中心主任、RASolute 302试验主要研究者布莱恩·M·沃尔平（Brian M. Wolpin）医学博士、公共卫生硕士表示：“转移性胰腺癌患者迫切需要新的治疗选择来延长生存时间、改善生活质量。这项研究备受期待的结果表明，对于既往接受过治疗（通常为化疗）后出现疾病进展的胰腺癌患者，达拉松雷西实现了明确且极具临床意义的治疗突破。我认为这一新治疗策略是该领域的重大进展，有望改变临床实践，改善既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者的诊疗结局。”
Revolution Medicines公司目前计划向监管机构提交该药物的上市申请，包括向美国食品药品监督管理局提交新药上市申请（NDA），相关研究结果也将在2026年美国临床肿瘤学会年会上公布。
专业注释
- 达拉松雷西（daraxonrasib）：新型激活态RAS靶向抗肿瘤在研药物
- 胰腺导管腺癌：胰腺癌最常见病理亚型，恶性程度极高
- 意向性治疗人群：临床试验标准分析人群，包含所有随机入组受试者