图片来源：Ruslanas Baranauskas/科学图片库/盖蒂图片社
抗击HIV-1感染的核心挑战之一是病毒可不断逃避免疫系统产生的中和抗体。但这一特性也使得1%~5%的HIV-1感染者体内会产生罕见的广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bNAbs），这类抗体可中和全球范围内绝大多数HIV-1分离株。广谱中和抗体是目前最具开发潜力的新型长效HIV治疗药物，有望替代传统每日服用的抗逆转录病毒药物。近期一项临床试验结果显示，接受单剂两种广谱中和抗体联合给药的受试者中，多数受试者的病毒载量可维持在几乎检测不到的水平最长达20周，三分之一的受试者该状态可维持约1年。
尽管广谱中和抗体的应用价值已得到广泛认可，但不同HIV-1毒株逃逸这类抗体的具体分子通路尚未被完全阐明。
洛克菲勒大学教授、霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员Paul Bieniasz博士表示：“明确不同HIV毒株对主流广谱中和抗体疗法的应答模式，将极大提升我们预判特定疗法对患者个体有效性的能力。如果我们能筛选出大多数毒株极难逃逸的广谱中和抗体，就能开发出更稳健的治疗方案。”
目前科学家已绘制出迄今为止最全面的HIV-1逃逸广谱中和抗体的作用图谱。研究团队开展了数千组平行病毒筛选实验，结合生物信息学分析与实验验证，明确了可使HIV-1毒株对两种广谱中和抗体3BNC117和10-1074产生耐药性的病毒突变。
该研究成果发表于《自然·微生物学》（Nature Microbiology），论文题为《HIV-1毒株逃逸广谱中和抗体的多样路径》。
研究人员旨在探究不同HIV-1毒株与HIV感染者体内分离的广谱中和抗体之间的相互作用规律。此前仅在有限数量的毒株中发现了少量耐药突变，研究团队希望扩大研究范围，覆盖全球HIV毒株的多样性。
洛克菲勒大学研究教授Theodora Hatziioannou博士表示：“此前从未有人开展过如此大规模的相关研究。”
研究团队开发了一套研究体系，可分析来自全球的15株HIV-1毒株的逃逸突变通路，目标是定位导致各毒株耐药倾向的关键突变。
洛克菲勒大学感染病医师、临床学者Alex Stabell医学博士/哲学博士指出：“我们发现大多数病毒毒株都可逃逸广谱中和抗体的中和作用，但不同毒株的逃逸概率及逃逸机制存在显著差异。”
Stabell搭建了一套研究管线：首先在细胞培养体系中大量扩增病毒，再将病毒群体分为数千组，在不同浓度广谱中和抗体条件下开展平行筛选实验，分离出可在广谱中和抗体存在环境中增殖的病毒并进行测序，通过定制化生物信息学分析得到潜在耐药突变列表，随后针对每一株病毒对这些突变的功能进行实验验证。
利用这种名为筛选与克隆法耐药鉴定（resistance identification via selection and cloning, RISC）的技术，研究团队在受试的15株病毒中发现了超过100个广谱中和抗体逃逸突变，大幅扩充了已知耐药突变的数量。令人意外的是，研究发现在大多数情况下，单个氨基酸突变就足以使病毒产生耐药性：针对3BNC117抗体的15株受试病毒中有12株符合该规律，针对10-1074抗体的9株受试病毒全部符合该规律。
Bieniasz表示：“大多数HIV毒株逃逸这类特殊抗体的难度其实很低，这一发现十分惊人。但并非所有毒株都是如此：研究涉及的少量毒株需要多个氨基酸替换，或是通过特殊的复制机制才能实现逃逸。”
Stabell补充道：“这类病毒的耐药遗传屏障更高。当前治疗的核心目标之一不仅是实现短期疗效，更要构建这种高耐药遗传屏障。”
研究团队还发现，大量突变发生在靶向CD4结合位点的广谱中和抗体（如3BNC117）识别的病毒包膜表位之外（10-1074的靶点是病毒包膜上突变频率更高的区域，这也能解释其更易被病毒逃逸的现象）。Hatziioannou表示：“这类突变的数量很多，完全出乎预料，此前没人能预测到这些突变会影响病毒对广谱中和抗体的敏感性。”
后续研究团队将利用Stabell开发的方法，筛选其他广谱中和抗体以及广谱中和抗体联合用药对应的耐药突变。
Hatziioannou表示：“HIV-1突变速度极快，人群中病毒的多样性已经非常高，因此我们长期以来都认为多药联合是最优治疗方案。我们希望能筛选出可提升耐药遗传屏障的联合用药方案，从而获得更好的治疗效果。”
专业注释
- 广谱中和抗体：可中和多种HIV毒株的抗体，为长效HIV治疗核心候选药物
- 耐药遗传屏障：病毒产生耐药所需的突变数量及难度，屏障越高耐药越难发生
- 表位：抗体识别并结合的抗原分子上的特定区域