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在与年龄相关性神经退行性病变相关的蛋白中，TDP-43（TAR DNA结合蛋白43）的重要性日益凸显：目前已证实其错误折叠与异常定位与额颞叶痴呆（FTD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关，且据估计超过半数阿尔茨海默病病例中均存在该蛋白异常。认知衰退加速、脑萎缩加重、记忆丧失恶化均与TDP-43的病理改变相关。
目前，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员正在测试一种基因治疗策略，该策略并非以清除TDP-43为目标，而是旨在提升神经元对TDP-43毒性的耐受能力。在发表于《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会期刊》的研究中，团队报道称向脑细胞系统性递送名为SynCav1的基因，可在TDP-43蛋白病小鼠模型中保护认知功能、维持神经元结构完整。该研究题为《系统性递送突触蛋白启动子驱动的小窝蛋白-1过表达改善病理性TDP-43诱导的认知衰退及神经退行性改变》。
该治疗策略的核心为小窝蛋白-1（caveolin-1），这是一种支架蛋白，可组装膜信号结构域并维持神经元抗损伤韧性。研究人员将SynCav1包装入经改造、可穿越血脑屏障的腺相关病毒（AAV）载体中——这与多数需要直接注射入脑组织的中枢神经系统（CNS）基因疗法存在显著区别。递送完成后，SynCav1可提升全脑及脊髓内的小窝蛋白-1表达水平。
“多数神经退行性疾病疗法都聚焦于清除毒性蛋白，但神经元本身应对这类应激的能力也在不断丧失，”该研究的通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学教授、退伍军人事务部圣地亚哥医疗系统终身研究科学家Brian Head博士表示，“我们的研究结果表明，即便毒性蛋白已经存在，增强神经元自身的抗损伤韧性也可能是一种极具潜力的治疗策略。”
在接受治疗的TDP-43A315T突变小鼠模型中，SynCav1改善了学习记忆缺陷，而这类行为学表型通常是TDP-43病理改变的典型受损领域。该疗法还降低了皮层与海马内的病理性TDP-43水平。在亚细胞水平，SynCav1可保护线粒体结构、稳定膜脂筏（MLR），并维持膜脂筏相关的GluN2A受体表达，该受体对兴奋性突触信号传导至关重要。
机制层面的发现来自一项值得关注的观测结果：在患病小鼠中，TDP-43异常定位于膜脂筏，破坏了信号枢纽并降解突触超微结构。“我们发现TDP-43不仅在错误的亚细胞区室中积累，还会破坏神经元之间信号交流所需的核心细胞进程，”该研究的共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学助理教授王珊珊（Shanshan Wang）医学/哲学博士表示，“SynCav1似乎可以帮助维持这类分子装置的功能及亚细胞定位。”
电镜观测结果显示，SynCav1还可缓解线粒体过度碎片化及过度分裂信号。研究还显示，该疗法同时维持了轴突髓鞘的完整性。
“尤其令人振奋的是，我们在多个层面都观测到了保护效应——行为水平、突触、轴突、膜信号传导及线粒体结构，”Head补充道，“这类广泛的神经保护作用正是TDP-43相关痴呆等复杂疾病治疗过程中亟需的特性。”
研究作者强调，目前该研究仍处于临床前阶段，但研究结果支持SynCav1作为以神经元为核心的候选治疗分子，可适用于多种TDP-43相关疾病。
利益声明：Brian P. Head博士持有Eikonoklastes Therapeutics公司股权，并担任该公司无薪酬科学顾问委员会成员。其他作者未报告存在利益冲突。
专业注释
- TDP-43蛋白病：以TDP-43异常聚集为核心病理的神经退行性疾病统称
- 膜脂筏：细胞膜上参与信号调控的、富含胆固醇的动态微结构域
- 血脑屏障：分隔血液循环与中枢神经系统、阻挡大分子入脑的生理屏障