图注：KRAS突变可诱发癌症。本图为KRAS G12C突变癌基因产物（居中）位于红细胞与白细胞之间的示意图，1/3的肺癌、半数结直肠癌及胰腺癌中均存在G12C突变。[来源：Nemes Laszlo/科学图片库/盖蒂图片社]
胰腺癌是目前致死性最高的恶性肿瘤之一，以检出晚、进展快、对临床现有多种治疗方案耐药性强而著称。尽管已开展数十年研究，标准治疗仅能带来有限的生存获益，预计本病将在10年内成为全球第二大癌症相关死亡原因。近期，科隆大学科隆分子医学中心（CMMC）的研究人员发现了KRAS突变型胰腺肿瘤的一个意外脆弱位点，可诱导肿瘤发生强效的程序性细胞死亡。
该研究发表于《自然·通讯》（Nature Communications），题为《癌基因KRAS驱动的I型干扰素信号通路使胰腺癌对坏死性凋亡敏感》。研究团队指出，约90%的胰腺导管腺癌（PDAC）的核心驱动突变为癌基因KRAS激活，该突变可激活I型干扰素信号程序，意外使肿瘤细胞对坏死性凋亡（一种炎症性的调节性细胞死亡形式）敏感。通讯作者Silvia von Karstedt博士表示：“KRAS突变肿瘤存在一个此前未知的致命弱点，通过抑制肿瘤细胞的防御机制，我们可以有效杀伤这类肿瘤。”
上述防御机制指的是半胱天冬酶-8，该蛋白长期被认为在细胞凋亡中发挥核心作用，近年来研究也证实其是抑制坏死性凋亡的关键调控分子。科隆大学的研究团队发现，KRAS驱动的干扰素信号通路可诱导坏死性凋亡相关的干扰素刺激基因（包括混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL））高表达，使肿瘤细胞进入高度依赖半胱天冬酶-8维持生存的状态。
研究人员利用基因工程小鼠模型证实，特异性敲除KRAS驱动的胰腺病变中的半胱天冬酶-8，可诱导广泛的坏死性凋亡，清除绝大多数癌前病变。研究人员在论文中指出：“特异性敲除癌细胞的半胱天冬酶-8足以触发坏死性凋亡，清除大部分胰腺癌前病变。”
此外，在侵袭性胰腺导管腺癌小鼠模型和人源肿瘤类器官中，药物抑制半胱天冬酶活性可显著降低肿瘤负荷。
第一作者Sofya Tishina博士强调了本研究的转化价值：“该研究结果充分证实，部分胰腺癌因对半胱天冬酶-8的依赖性，可成为特异性治疗的靶点。长期来看，这可为当前治疗选择极其有限的胰腺癌患者开发新型治疗方案。”
除胰腺癌外，本研究的泛癌转录组分析显示，Ras通路活性高、干扰素特征强的肿瘤也存在坏死性凋亡相关基因表达上调的特征，提示该治疗策略具有更广泛的应用潜力。正如研究人员在论文中总结的那样，本研究“揭示了KRAS诱导的干扰素程序可使肿瘤细胞对坏死性凋亡敏感，突出了胰腺导管腺癌的一个治疗脆弱位点，该机制对所有干扰素激活的肿瘤均具有广泛参考价值”。
专业注释
- 坏死性凋亡：受调控的炎症性细胞死亡形式，区别于经典凋亡
- 胰腺导管腺癌：胰腺癌最常见病理亚型，占比约90%
- 人源肿瘤类器官：源自患者肿瘤的体外3D模型，可模拟肿瘤特征