剑桥大学代谢科学研究所领衔的研究团队近期破解了“刺激或阻断脑内同一特定受体（分子开关）均可发挥减重作用”的谜题。其基于小鼠模型的研究结果显示，该现象的核心在于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR）的表达位置：刺激脑干内的GIPR可抑制食欲，阻断下丘脑内的GIPR也可达到同等减重效应。研究人员表示，该发现将助力开发更高效的肥胖治疗策略。
剑桥大学代谢科学研究所乔·刘易斯（Jo Lewis）博士表示：“明确这类药物的作用脑回路及具体机制，可帮助我们开发减重效果更优、不良反应更少的新型药物，且这类药物可与其他肥胖治疗药物联用进一步提升疗效。”刘易斯是该团队发表于《自然·代谢》（Nature Metabolism）的论文第一作者，论文题为《不同脑区介导GIPR激动或拮抗的摄食调控效应》。
目前全球有超过10亿人患有肥胖，肥胖可升高2型糖尿病、心血管疾病、癌症等疾病的发病风险。减重可降低上述并发症风险，但仅通过饮食和运动实现减重往往存在较大难度。
过去数年，新一代减重药物陆续问世，这类药物靶向脑内特定受体，可抑制食欲、促进减重，同时有助于调控血糖水平。其中司美格鲁肽（商品名Wegovy、Ozempic）等多款药物通过激活胰高糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide 1 receptor, GLP-1R）发挥作用。
另有部分减重药物可同时靶向GLP-1R与GIPR。研究人员在论文中写道：“GLP-1R/GIPR双重激动剂的研发是2型糖尿病与肥胖治疗领域的里程碑事件。”
但目前已获批或在研的药物中，替尔泊肽（商品名Mounjaro、Zepbound）等药物为GIPR激动剂，而处于Ⅲ期临床试验阶段的MariTide则为GIPR拮抗剂。两种完全相反的作用模式为何能产生相同的减重效果，一直是困扰科学家的难题。研究团队指出：“目前机制尚未完全明确，临床前与临床研究均显示，在GLP-1R激动剂治疗基础上联用GIPR激动剂或拮抗剂均可产生额外的减重效应。现有证据提示，GIPR激动与拮抗产生这种看似矛盾的相似减重效应，是通过作用于不同的神经元群实现的。”
该团队最新公布的临床前研究结果显示，两类GIPR靶向药物作用于完全不同的脑区，且二者与特定GLP-1类减重药物联用时均可增强减重效果。研究中，团队使用基因工程修饰小鼠，选择性敲除不同脑区的GIPR，以明确介导上述肥胖治疗药物效应的关键脑区。
第一组小鼠的脑干（位于脑基底部、脊髓上方，参与调控食欲与恶心反应）GIPR敲除；第二组小鼠的下丘脑（调控饥饿感与体重的核心中枢）GIPR敲除；第三组为未修饰的正常小鼠作为对照。研究人员分别使用GIPR激动剂（激活受体）、GIPR拮抗剂（阻断受体）、GLP-1类药物的不同组合处理小鼠，检测摄食量、体重、脂肪量、血糖调控能力及脑活动指标。
研究人员在论文摘要中写道：“我们分别敲除小鼠的最后区（area postrema, AP）或下丘脑的Gipr基因（对应模型分别命名为GiprAP-KO与Giprhypo-KO），比较两组小鼠及对照小鼠对GIPR激动剂、拮抗剂单药及与GLP-1R激动剂利拉鲁肽联用的体重与摄食反应差异。”
通过比较正常小鼠与不同脑区GIPR敲除小鼠的药物反应，研究人员证实：GIPR激动剂通过作用于脑干抑制食欲、降低体重；而GIPR拮抗剂则通过作用于下丘脑的GIPR，解除原本限制脑干响应“饱腹感”信号的抑制效应，进而发挥减重作用。研究同时发现，阻断GIPR还可增强卡格列肽（cagrilintide）等新兴胰淀素受体靶向新药的疗效，提示GIPR拮抗剂可潜在用于提升多种抗肥胖药物的治疗效果。
研究人员指出：“总体而言，我们的结果显示，最后区介导了GIPR激动的食欲抑制效应，而下丘脑的GIPR是GIPR拮抗增强GLP-1R及胰淀素受体激动剂减重效应的核心结构基础。GIPR拮抗及下丘脑Gipr敲除还可增敏卡格列肽诱导的减重效应。”
该研究结果解释了MariTide这类GIPR拮抗与GLP-1R激动联用的药物的作用机制，同时为后续设计更优的联合治疗方案提供了思路。正如研究人员所述：“但后续仍需开展研究明确最后区与下丘脑内GIPR相互作用的神经元网络，以及二者与其他食欲调控回路的交叉对话机制。”
刘易斯表示，该研究进一步证实了大脑是肥胖治疗的核心靶点：“肥胖药物并非仅作用于肠道或胰腺，实际上，这类药物可作用于调控食欲与摄食的特定、可定位的脑回路，发挥重要治疗效应。”
专业注释：
1. 最后区：脑干化学感受区，参与摄食、呕吐反应调控
2. GIPR/GLP-1R：当前减重药物的核心作用靶点
3. Ⅲ期临床试验：药物上市前的大规模疗效验证阶段