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神经退行性疾病通常以特征性临床表型的出现作为确诊依据。但目前学界已形成普遍共识：早期干预可使患者获得明确临床获益的概率最高，因此早发现、早预防已成为该领域的核心研究重点。
在肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）症状出现前数月至数年，患者体内特定血液蛋白的水平就会发生显著变化。若能提前预判症状发生时间，研究人员就可在ALS特征性的不可逆运动神经元损伤发生前开展预防性治疗干预。
本研究中，研究人员分析了由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）资助的长期队列研究“症状前家族性ALS研究（Pre-symptomatic Familial ALS, Pre-fALS）”的相关数据，旨在筛选出可预测临床显性ALS发病的一系列关键蛋白。
该研究成果发表于《自然·医学》（Nature Medicine），论文题为《纵向血浆蛋白质组学可预测向临床显性ALS的表型转化》。
迈阿密大学神经病学与公共卫生科学教授Michael Benatar医学/哲学博士表示：“此前如果有携带ALS相关遗传变异的人询问我他们何时会发病，我很难给出合理的预估时间。而这些生物标志物让我们可以更精准地判断发病时间，对症状发作时间的预估平均误差仅为18个月左右，这一精度已经可以支撑临床干预的开展。”
近20年来，Pre-fALS研究持续收集携带ALS高遗传风险、但尚未进展（即未发生表型转化）为ALS的人群的相关数据与生物样本。尽管该队列较为特殊，仅适用于症状前ALS的研究，但近期研究表明，Pre-fALS的研究结论大概率可推广至更广泛的普通人群。
2017年，一项针对10名已出现症状的Pre-fALS参与者的分析显示，神经元结构蛋白神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）的血液水平会在ALS表型转化前的数月内显著升高。随着越来越多的研究参与者开始出现疾病症状或体征，研究人员有了更多机会探索其他症状前ALS生物标志物。
本次研究中，研究人员使用Olink Explore高通量蛋白质组检测平台，对137名研究参与者的516份连续采集血浆样本开展了蛋白质组学分析：其中33名为表型转化者、35名为ALS患者、10名为症状前致病变异携带者、59名为健康对照。
研究团队首先筛选出92种蛋白，其水平在患者出现症状前就已存在显著差异。随后研究人员利用机器学习技术，测试了不同蛋白组合对未来表型转化风险的预测效能。通过分析这些蛋白的纵向变化轨迹，研究人员最终确定了一个包含19种蛋白（含NfL）的核心检测组合，该组合可预测未来0.5~5年内的表型转化风险，对表型转化时间的预估平均绝对误差为1.6年。
研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）的数据也得到了相似的结果；尽管存在一定局限性，但英国生物样本库的队列相比存在遗传易感性的Pre-fALS队列，对普通人群的代表性更强。
美国国立卫生研究院国家神经疾病与卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS）代理所长Amy Bany Adams博士表示：“随着预防性基因靶向治疗的面世，目前亟需可靠的生物体液标志物特征，来判断携带ALS风险基因的个体是否会在短期内发病。”
托夫生（Tofersen）是一款已获批用于治疗症状期ALS的药物，目前Benatar联合渤健（Biogen）公司设计了名为ATLAS的临床试验，正在评估该药用于症状前ALS预防性治疗的效果。该试验将验证在症状出现前短时间内启动治疗，是否可以避免或延缓ALS发病。
Benatar表示：“所有这些成果的取得，都离不开携带ALS致病变异的社群成员的支持，他们认同我们预防ALS的研究目标，始终支持并参与我们的研究。能够为他们带来回报，是我人生中最荣耀的事之一。”
专业注释
- 表型转化：从无症状状态进展为出现临床疾病表型的过程
- NfL：神经损伤经典生物标志物，为神经元结构组成蛋白
- Olink Explore：国际通用高通量微量蛋白质组检测平台