图片来源：CIPhotos / iStock / Getty Images
国际研究团队现已鉴定出多个与纤维肌痛相关的全新遗传风险因素。纤维肌痛是一类以广泛性疼痛压痛、疲劳、睡眠、记忆及情绪障碍为典型特征的综合征。
该团队分析了超250万成人的遗传数据，其中包含5.5万名纤维肌痛患者，最终在基因组的26个区域内鉴定出可影响纤维肌痛发病风险的DNA序列变异，这些区域涉及的多数基因均与脑和神经功能相关。
该结果为纤维肌痛本质上属于神经系统疾病而非自身免疫病提供了迄今为止最有力的证据，而该病的分类长期以来一直存在争议。“这项研究从根本层面改变了我们对纤维肌痛的认知，”西奈医疗系统鲁内菲尔德-塔南鲍姆研究所及多伦多大学研究员Michael Wainberg博士表示，“几十年来，纤维肌痛患者的诉求常被忽视，甚至被告知疼痛仅为心理因素导致。我们的研究结果证实该病存在明确的生物学基础。”
Wainberg是这项发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的研究的共同通讯作者，论文题为《250万人群队列揭示的纤维肌痛遗传结构》。研究团队在论文中总结道：“本研究提供了强有力的遗传学证据，明确纤维肌痛属于中枢神经系统疾病，从而为解析其复杂病理生理学机制及广泛的临床共病特征建立了生物学框架。”
作者指出，纤维肌痛是一类多维度综合征，症状包括慢性广泛性肌肉骨骼疼痛、疲劳、睡眠障碍、认知损伤及躯体症状，同时常与其他疼痛类疾病共病，包括肠易激综合征、慢性疲劳综合征、自身免疫病、神经精神疾病及代谢综合征。尽管全球约2%的人口受该病影响，但其疾病属性长期存在争议，核心原因是其生物学病因尚不明确。作者补充道：“纤维肌痛是否存在自身免疫组分是长期以来的争论焦点。”
本研究整合了来自美国、英国、芬兰、爱沙尼亚、丹麦、冰岛的11项健康研究数据，共有来自7个国家的53名研究人员参与，由Wainberg与西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心、华盛顿大学、芬兰赫尔辛基大学及波士顿麻省总医院的合作者共同牵头开展。
研究团队对来自11个队列的2563755名受试者（54629名病例，2509126名对照）开展了多祖先全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）荟萃分析，通过扫描纤维肌痛患者与健康对照的数百万个遗传变异位点，筛选出在患者中更常见的变异。研究最终鉴定出基因组26个区域内的DNA序列变异可影响纤维肌痛发病风险，这些区域涉及的多数基因均与脑和神经功能相关。其中与纤维肌痛风险关联最强的变异是HTT基因（亨廷顿基因）内的编码变异，该基因的其他突变会导致亨廷顿病（HD）——一种严重的进展性致死性神经退行性疾病。
另一处关联变异指向调控HTT蛋白水平的GPR52（G蛋白偶联受体52），该受体目前已作为亨廷顿病的潜在药物靶点进入研究阶段。研究人员写道：“我们发现的最强关联位点是HTT基因内的常见编码变异，可使纤维肌痛发病风险升高约9%，HTT正是亨廷顿病的致病基因，但该变异与导致亨廷顿病的罕见重复扩增突变并不相同。该变异会导致HTT蛋白缺失单个谷氨酸残基。我们同时还在调控HTT表达的GPR52基因附近发现了关联位点。”
通过将研究结果与涵盖多组织2000万个细胞的大型数据集整合分析，研究人员进一步获得了纤维肌痛起源于神经系统的证据：纤维肌痛遗传风险位点附近的基因在神经系统细胞中的活性显著高于其他类型细胞，这一特征与经典自身免疫病存在明显差异。研究人员表示：“总体而言，我们的结果提示纤维肌痛本质上不属于自身免疫病，不过该病仍可能存在外周免疫和/或神经免疫组分。本研究检测这类组分的效力可能受限于样本以欧洲裔人群为主，以及生物银行队列存在的健康参与者偏倚。”
本研究还发现纤维肌痛与一系列其他疾病存在显著的遗传重叠，包括腰痛、肠易激综合征、创伤后应激障碍等。研究人员表示：“纤维肌痛与多种慢性疼痛、精神疾病及躯体疾病呈强正遗传相关性，其中与腰痛、创伤后应激障碍、肠易激综合征的遗传相关系数高于0.7。”
研究人员认为，神经系统内共享的生物学机制可能使人群对上述多种疾病易感，这也解释了这类疾病常共同出现的原因。论文共同作者、伦敦国王学院TwinsUK项目风湿病学家Frances Williams博士表示：“我们已知慢性疼痛综合征在个体及家系中存在聚集性，且遗传特征相似，靶向这些疾病共有的发病机制有望使整类疾病患者获益。”
不过研究也发现，遗传并非决定个体是否罹患纤维肌痛的核心因素。作者认为，即使携带多个纤维肌痛遗传变异的个体，也可能需要其他风险因素（如疼痛性关节疾病）的触发才会发病。共同通讯作者、弗雷德·哈钦森癌症中心助理教授Nasa Sinnott-Armstrong博士表示：“理解基因、环境暴露、生活事件如何共同影响纤维肌痛发病风险至关重要，进一步研究纤维肌痛的触发因素及相应的神经组织改变，将帮助我们明确该病的驱动因素及治疗靶点。”
尽管女性纤维肌痛的确诊率约为男性的3倍，但研究人员未发现不同性别间的遗传风险存在差异，这提示女性患病率更高可能由非遗传因素驱动，包括激素、环境因素，或疼痛敏感性及诊断模式的差异。
这些研究结果并不意味着目前已经可以通过基因检测诊断纤维肌痛，也无法直接催生新的治疗方案，但为解析纤维肌痛的生物学机制提供了重要的全新切入点，将指导未来开发更优的诊断及治疗方案。
Williams补充道：“本研究为部分人群罹患纤维肌痛的原因提供了重要的新见解，同时鉴定出可用于开发新治疗方案的生物学通路，其中一条通路已经是亨廷顿病药物临床试验的靶点，这提示现有药物研究成果最终有望惠及纤维肌痛患者。该研究结果也帮助我们更好地理解为何纤维肌痛常与焦虑、抑郁等疾病共病，推动我们对该病形成更完整的认知。”
研究团队总结道：“本研究绘制了纤维肌痛的遗传结构图谱，鉴定出26个风险位点，为‘纤维肌痛本质上属于中枢神经系统疾病’的观点提供了强有力的遗传学验证。这些特异性风险位点的鉴定为该领域提供了明确的分子研究切入点，支持开展基于假设的病理生理学研究，以及与共病疾病的共享病因研究。”
该研究的研究人员已成立慢性疼痛基因组学联盟（https://paingenomics.org），将从盆腔痛入手研究其他慢性疼痛综合征。该联盟认为，纤维肌痛研究只是广泛探索慢性疼痛疾病全貌的起点。
原文错误标注
原文存在拼写错误：研究者Michael Wainberg的姓氏在正文第四段误写为Weinberg，实际应为Wainberg。
专业术语注释
- 全基因组关联研究：通过全基因组范围内筛查遗传变异与疾病的关联定位致病位点的研究方法
- 遗传相关系数：用于衡量不同表型间遗传效应的重叠程度，取值范围为-1~1