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非结核分枝杆菌感染已成为慢性肺病患者日益突出的临床问题，部分原因在于即使经过数月抗生素治疗，感染仍可迁延不愈。最常见的病原体为鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium），即便在抗菌治疗过程中，该菌也可诱发肺部持续炎症，导致患者症状长期存在。
目前，都柏林圣三一学院与圣詹姆斯医院的研究人员报道称，临床广泛应用的抗炎类固醇地塞米松，可降低鸟分枝杆菌感染的人巨噬细胞内的炎症信号水平，且不会损害细胞控制细菌增殖的能力。该研究题为《地塞米松可降低鸟分枝杆菌感染的人巨噬细胞糖酵解水平与炎症反应且不损害细菌防控能力》，发表于《传染病杂志》（The Journal of Infectious Diseases）。
该研究结果为非结核分枝杆菌病提供了一种潜在的宿主导向治疗策略——该策略并非直接杀灭细菌，而是限制慢性感染伴随的损伤性炎症反应。都柏林圣三一学院该研究的通讯作者Donal Cox博士表示：“我们的研究表明，有望通过微调免疫应答，在减少损伤性炎症的同时，保留参与感染防控的免疫防御功能。”
为验证这一思路，研究团队以人单核细胞来源的巨噬细胞（机体抵御感染的第一道免疫防线）为研究对象。细胞在感染鸟分枝杆菌人亚型104株（M. avium subsp. hominissuis 104）前预先接受地塞米松处理。随后研究人员采用实时代谢流分析检测糖酵解与耗氧水平，采用实时定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）评估代谢相关基因与抗菌基因的表达，采用菌落形成单位实验检测细菌载量，采用酶联免疫吸附实验（ELISA）定量检测炎症细胞因子水平。
研究显示，鸟分枝杆菌感染可诱导巨噬细胞发生糖酵解应答，但地塞米松可抑制这一代谢重编程过程。该类固醇可降低糖酵解相关的质子外排，下调PFKFB3、GAPDH、PKM2等糖酵解相关酶的表达，且不改变细胞耗氧水平。研究人员指出，重要的是，在120小时的观察期内，地塞米松并未使可回收的细菌载量升高。
地塞米松的抗炎作用具有广谱性：可显著降低感染巨噬细胞中肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）与白细胞介素-1β（IL-1β）的生成，高剂量地塞米松可完全阻断白细胞介素-10（IL-10）的诱导表达。此外，地塞米松未改变多个NADPH氧化酶复合物基因的表达，进一步支持“关键抗菌功能得以保留”的研究结论。该论文指出，本研究结果支持“进一步探索地塞米松作为潜在宿主导向策略，在非结核分枝杆菌病中实现限制炎症、保留宿主防御功能的应用价值”。
Cox补充道：“目前非结核分枝杆菌病的治疗策略主要聚焦于杀灭细菌，但炎症本身可显著加剧患者的症状与组织损伤，因此找到不损害固有抗菌免疫的炎症调控方法，是开发更高效疗法的潜在突破口。”
研究人员同时提示，本研究基于健康供体的巨噬细胞、仅使用单一鸟分枝杆菌菌株开展，因此研究结果需要在更贴合非结核分枝杆菌病患者实际情况的模型中验证，包括肺泡巨噬细胞、易感人群来源的巨噬细胞以及临床分离的鸟分枝杆菌菌株。在将地塞米松列为慢性非结核分枝杆菌肺病的辅助治疗方案前，后续还需验证感染后给药、以及地塞米松与抗分枝杆菌药物联合治疗的效果。
专业注释
- 宿主导向治疗：靶向宿主免疫应答而非直接杀灭病原体的治疗策略
- 糖酵解重编程：免疫细胞激活时代谢模式向糖酵解转换的过程