美国西奈山伊坎医学院的研究人员及合作者已确定了高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）的候选治疗靶点及潜在预后标志物，HGG是好发于儿童、青少年和年轻成人（adolescents and young adults, AYA）的恶性脑肿瘤。该研究发现，HGG的特征随发育阶段和性别存在差异，不同患者群体的肿瘤生物学特征和临床结局截然不同。
研究团队对100余例年龄跨度为0~40岁的HGG患者的肿瘤样本开展了蛋白质基因组学分析，通过多组学分析识别出两个分子特征和生存结局存在显著差异的AYA年龄亚组。
研究人员表示，将该研究结果用于指导临床试验设计和新药开发，可推动更精准的治疗策略研发。
“我们的研究目标是解析从婴儿期到青年期的HGG特征，识别与生存等临床结局相关的肿瘤学改变”，西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学教授裴王（Pei Wang）博士表示，“由于年龄和性别会影响正常脑部发育，我们需要将癌症相关特征与患者发育阶段对应的固有特征区分开。”
该研究由美国国家癌症研究所（NCI）临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）、儿童脑肿瘤网络及费城治愈联盟共同开展。
裴王与西奈山生物信息学冠名教授、西奈山生物信息学中心主任阿维·马扬（Avi Ma’ayan）博士是西奈山伊坎医学院蛋白质基因组学数据分析中心（隶属于CPTAC）的首席研究者。
裴王是该团队发表在《细胞报告·医学》（Cell Reports Medicine）上的论文的共同资深作者及共同通讯作者，论文题为《儿童及AYA人群高级别胶质瘤的蛋白质基因组学分析揭示了年龄依赖性生物学特征、性别差异及候选激酶靶点》。研究者在论文中总结道：“本研究对跨发育阶段的HGG开展了整合多组学分析，构建了年龄与发育背景塑造肿瘤生物学特征的研究框架。”
HGG是恶性程度最高的原发性脑肿瘤之一，5年生存率不足10%。儿童HGG与成人HGG的特征存在显著差异，而AYA人群的HGG由于既不完全符合儿童也不完全符合成人疾病特征，相关研究尤为匮乏。作者在文中写道：“儿童及AYA人群的HGG在神经发育全谱中呈现出截然不同的生物学特征，而影响脑部发育和癌症生物学的男女性患者差异是另一个尚未被充分探索的维度。”
由于年龄和性别会塑造正常脑部发育，研究人员试图将肿瘤相关分子特征与发育阶段相关的固有分子特征区分开。研究团队依托CPTAC平台，对儿童脑肿瘤网络收集的112例年龄跨度为83天至40岁的患者肿瘤样本进行了组学表征，检测了DNA、RNA、蛋白质，以及蛋白质翻译后化学修饰（包括磷酸化和糖基化）水平。
这些检测数据与99例成人胶质母细胞瘤样本数据、以及包含5000余例HGG患者的参考队列的临床和遗传学信息相结合，以追溯肿瘤生物学特征在全生命周期中的变化规律。
通过计算分析及实验室验证，研究团队识别出多个可作为潜在治疗靶点的激酶（调控细胞信号转导的酶类），包括CDK8、ATM、ATR和LCK。
研究显示，在肿瘤来源的细胞系中，当对应激酶处于高活性状态时，通过基因编辑或药物处理阻断这些激酶的功能可减缓肿瘤细胞的增殖。CDK8是尤为值得关注的候选靶点，相较于ATM、ATR等已被充分表征的HGG靶点，CDK8在HGG中的功能研究尚少。分析结果表明，CDK8可抑制氧化磷酸化（OXPHOS），而该关键产能过程与更优的生存结局相关。研究者指出：“因果网络分析和细胞系实验为靶向CDK8等候选激酶的个体化治疗提供了理论依据。”
研究人员没有将患者归入已有的肿瘤亚型，而是通过连续追踪分子特征随年龄的变化规律，发现在临床通常归为AYA的年龄区间内，26岁是一个明确的分子特征转折点。两个研究亚组（15~26岁的青少年组、26~40岁的年轻成人组）具有截然不同的分子特征和生存结局，且依赖不同的信号调控程序。
将同年龄区间的肿瘤组织与正常脑组织进行对比后，上述特征更为明晰。氧化磷酸化在肿瘤中呈现出年龄和性别相关的变化，而在正常脑组织中未观察到该规律，提示这些差异源于肿瘤发生过程而非正常发育。
研究团队检测的蛋白质中，约27%的年龄相关变化趋势在男性和女性患者中存在差异。既往研究建立的预后评分仅与男性患者的临床结局相关，在女性患者中无预测价值。糖基化修饰对男性患者的预后提示价值尤为突出，与生存相关的特征数量远多于女性患者。基于蛋白质的分型还识别出一个既往未被报道的男性患者亚组，该亚组的生存结局在整个研究队列中最差，以免疫信号激活及肿瘤周围组织特征异常为典型表现。
“CPTAC平台让我们可以从多个生物学层面对同一基因进行解析，涵盖DNA、RNA、蛋白质及蛋白质修饰”，论文第一作者、西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学助理教授妮可·蒂格诺尔（Nicole Tignor）博士表示，“本研究中，糖基化修饰捕捉到了其他分子数据未覆盖的肿瘤生物学特征，这对于解析男女患者的免疫应答差异及潜在的治疗应答差异可能具有极高价值。”
更高水平的浸润性T细胞与女性患者更优的临床结局相关，但该关联在男性患者中不存在；而免疫检查点基因PDCD1（编码程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1））的相关表达模式仅在男性儿童及AYA患者中存在。由于PD-1抑制剂已在该人群中开展相关研究，作者表示该研究结果支持进一步探索考虑上述差异的治疗策略。研究者指出：“我们的整合分析还识别出与生存相关的免疫细胞类型：T细胞浸润与儿童/AYA女性HGG患者的良好预后相关，但在男性患者中无该关联，且T细胞浸润仅在男性患者中与PD-1表达相关，该模式在40岁以上的成人肿瘤中不存在。”
研究者指出，性别相关差异已被证实是胶质母细胞瘤免疫应答的重要决定因素，已有证据表明男性患者可能对免疫检查点阻断治疗更敏感。“目前PD-1抑制疗法正在儿童/AYA HGG患者的临床试验中开展积极研究，我们的研究结果支持开发针对性别差异化的治疗策略。”
作者进一步指出，本研究样本量有限，这是罕见儿童癌症研究的长期挑战，当按照年龄、性别和肿瘤特征对患者数据进行分层时，该挑战更为突出。研究团队开发了一种分析方法，利用在一个队列中获得的分子轨迹来辅助解释另一队列的生存模式。即便如此，研究团队表示，部分研究结果仍需在更大规模的研究中得到验证，CDK8等靶点在进入临床试验前还需要在动物模型中完成功能验证。
观察到的男女患者差异的潜在机制仍有待阐明。尽管存在上述局限性，研究者总结道：“我们的研究推进了对不同性别HGG发育模式的理解，并识别出具有转化价值的分子及免疫学特征。”
裴王补充道：“患者数据的丰富度正在不断提升，但这些数据也反映了不同年龄、不同生物学背景下发生的癌症特征。我们如何解释这些异质性，会直接影响我们能够检测到的生物学信号。在发育背景下分析肿瘤特征可帮助我们更好地利用这些数据，识别出可能被遗漏的特征模式。”
儿童脑肿瘤网络和CPTAC仍在持续收集儿童脑肿瘤及其他儿童癌症的样本并生成相关数据，研究团队将利用这些更大规模的数据集确定哪些特征模式在不同癌症中普遍存在、哪些是HGG特有的、哪些是最具治疗开发潜力的。
本研究的蛋白质基因组数据集已通过NCI蛋白质组数据公共平台和儿童脑肿瘤网络公开，分析代码也已公开发布。
专业注释
- 蛋白质基因组学：整合基因组与蛋白质组数据的多组学研究技术
- 激酶：催化底物磷酸化，调控细胞信号转导的核心酶类
- 糖基化：常见蛋白质翻译后修饰，参与免疫调控等生理过程
- PD-1：核心免疫检查点分子，是肿瘤免疫治疗的关键靶点