开发和验证一种可解释的机器学习模型，用于预测食管癌术后静脉血栓栓塞症
Development and validation of an explainable machine learning model for predicting postoperative venous thromboembolism in esophageal cancer
1. 领域背景与文献
发表期刊：未明确提供；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤学，食管癌围术期并发症风险预测。
领域共识：食管癌是全球高发恶性肿瘤，东亚地区为食管癌高发病区，中国食管癌病例占全球半数以上，患者5年生存率仅约30%，整体预后较差。静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是影响癌症患者预后的可预防性危险因素，通过风险评估指导有效的预防与治疗，可在降低出血风险的同时显著降低患者死亡风险。食管癌患者本身VTE发生风险显著高于普通人群，因此需要合理有效的工具对该人群进行个性化VTE风险评估，基于风险评估结果制定个性化干预措施，对预防VTE发生、改善食管癌患者预后至关重要。
目前已存在多种VTE风险评估模型，但由于人群异质性，现有模型缺乏针对食管癌术后人群的通用性，无法满足临床个性化风险分层的需求，因此亟需针对该人群开发专属的VTE风险评估模型。近年来机器学习在医学疾病预测领域应用逐渐广泛，多项研究显示机器学习模型预测VTE风险的性能优于传统评估模型，本研究针对现有研究空白，基于大样本临床数据开发并验证了可解释机器学习模型用于预测食管癌术后VTE发生风险，可为临床VTE预防提供新的工具。
2. 文献综述解析
作者将现有VTE风险评估模型分为两类，一类是基于共识方法、文献数据和临床经验构建的模型，另一类是基于个体患者临床数据构建的模型，作者分别梳理了两类模型的优势与局限性，进而明确了本研究的创新方向。
基于共识方法构建的模型包括Caprini、Cohen、Kucher等8种模型，这类模型将癌症状态、年龄、体重指数、手术等作为预测因子，可适用于广泛人群，具备较强的临床可行性，但这类模型大多基于通用人群开发，未针对食管癌术后人群进行优化，对该人群的预测准确性较差。基于个体患者数据构建的模型包括MEDENOX、全逻辑回归模型等共7种模型，这类模型将肿瘤类型、年龄、手术、卧床等作为预测因子，在特定人群中具备一定预测效果，但依然存在样本代表性不足、通用性差的问题。作者总结现有研究后认为，VTE风险评估模型可在一定程度上提升VTE预防的效果，但目前不存在可普遍适用于所有人群的VTE风险评估模型，现有研究也推荐各中心针对自身人群构建并验证专属的VTE风险评估模型。在机器学习应用方面，已有多项研究证实机器学习模型预测VTE风险的性能优于传统Khorana评分，多个研究一致识别出D-二聚体、年龄等是VTE风险的核心预测因子，但现有研究大多针对泛癌症人群，缺乏专门针对食管癌术后人群的模型构建与可解释性分析。相较于现有研究，本研究的创新价值在于首次针对食管癌术后患者人群，基于大样本临床数据开发了性能优越的机器学习模型，同时通过SHAP分析实现了模型的可解释性，解决了传统模型在该人群中预测准确性不足的问题，为临床个性化VTE预防提供了新的工具。
3. 研究思路总结与详细解析
本研究的研究目标是开发并验证可用于预测食管癌患者术后静脉血栓栓塞症的可解释机器学习模型，核心科学问题是如何针对食管癌术后人群构建高性能、可解释的VTE风险评估工具，技术路线遵循“回顾性临床队列构建→临床特征收集与筛选→八种机器学习模型构建与性能比较→最优模型筛选→与传统Khorana评分对比验证→模型可解释性分析→在线工具部署”的完整研究闭环。
3.1 研究队列构建与数据收集
实验目的：建立符合纳入排除标准的食管癌术后患者回顾性队列，收集完整临床数据为模型构建提供基础。方法细节：本研究为回顾性队列研究，数据来源于重庆大学肿瘤医院电子病历系统，纳入2020年1月1日至2024年12月31日期间确诊的食管癌患者，纳入标准为年龄18岁及以上、至少1次住院治疗、病理确诊食管癌、无其他恶性肿瘤病史、无既往VTE病史；排除标准为入院后48小时内死亡、术前已发生VTE、临床数据存在显著缺失。本研究总共纳入24个候选变量，涵盖人口统计学特征、临床特征与术后实验室检测指标。结果解读：本研究最终纳入1595例符合标准的食管癌患者，其中407例患者在研究期间发生VTE，VTE发生率为25.52%（n=1595）；纳入患者以中老年男性为主，平均年龄为65.51±8.30岁，患者特征分布符合中国食管癌人群的基本特征。数据集按7:3随机分为训练集（n=1117）和测试集（n=478），两组间所有特征分布均无统计学差异（P>0.05，n=1595），数据分区合理可用于后续模型构建与验证。本研究流程如图所示：
实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用电子病历系统存储临床数据，血管超声、计算机断层扫描设备用于VTE诊断。
3.2 预测特征筛选
实验目的：从候选变量中筛选出与食管癌术后VTE发生相关的、具备临床可行性的预测特征。方法细节：首先通过单因素分析比较VTE组与非VTE组间各候选特征的差异，随后结合文献回顾、相关性分析、方差膨胀因子检验评估共线性，再通过双向逐步逻辑回归基于赤池信息准则进行初步特征筛选，最终由临床专家对特征的临床合理性与可操作性进行审核，确定最终纳入模型的预测特征。结果解读：单因素分析结果显示，年龄、卡氏功能状态评分、手术级别、病理类型、放疗、化疗、免疫治疗、凝血酶时间、D-二聚体、纤维蛋白降解产物、血小板计数、淋巴细胞计数、白球比、β2-微球蛋白与VTE发生存在统计学关联（P<0.05，n=1595）。经过共线性检验、逐步回归筛选与专家审核，最终确定11个预测特征纳入最终模型，分别为年龄、卡氏功能状态评分、手术级别、淋巴细胞计数、白球比、化疗史、D-二聚体、凝血酶时间、血小板计数、β2-微球蛋白、免疫治疗史。实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用全自动凝血分析仪、全自动血细胞分析仪完成相关实验室指标检测。
3.3 模型构建与性能验证
实验目的：比较不同机器学习模型的预测性能，筛选出最优的食管癌术后VTE风险评估模型，并验证其相较于传统Khorana评分的性能优势。方法细节：本研究总共构建并比较了8种机器学习算法，分别为逻辑回归、随机森林、神经网络、支持向量机、极端梯度提升、梯度提升机（GBM）、自适应提升、决策树。训练集采用十折交叉验证优化超参数，在测试集中采用布里尔评分、校准斜率、F1评分、约登指数、曲线下面积（AUC）、准确率共6个指标评估模型性能，每个模型按各指标性能排名打分，总分最高的模型确定为最终模型，随后通过DeLong检验比较最终模型与传统Khorana评分的AUC差异，通过决策曲线分析和校准曲线评估模型的临床效用。结果解读：8种机器学习模型中，GBM模型的综合总分最高为44分，在测试集中的性能指标为：布里尔评分0.151、校准斜率1.031、F1评分0.827、约登指数0.466、AUC 0.797、准确率0.757（n=478）。随机森林模型总分36分排名第二，但其AUC和约登指数均低于GBM模型，区分能力不足。与指南推荐的传统Khorana评分相比，GBM模型的AUC为0.7966（95%CI 0.7515-0.842，n=478），显著高于Khorana评分的0.5022（95%CI 0.4587-0.546，n=478，P<0.001），GBM模型的净重分类改善指数为0.4375（95%CI 0.3435-0.532，P<0.001），精确召回曲线下面积为0.6500（95%CI 0.5744-0.722），显著高于Khorana评分的0.2840（95%CI 0.2382-0.335），提示每100例患者中约有44例可被GBM模型正确重新分类，风险分层准确性显著优于传统评分。各模型性能对比如图，最优模型性能曲线如图：
实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用R软件caret包完成机器学习模型构建与分析。
3.4 模型可解释性分析与工具部署
实验目的：解析各预测特征对GBM模型预测结果的贡献，提升模型临床可解释性，并部署为可公开访问的临床工具。方法细节：采用SHAP方法从全局和个体两个层面解析各特征对预测结果的贡献，基于平均绝对SHAP值对特征重要性进行排名，最终将训练完成的模型部署为网页在线应用。结果解读：SHAP分析结果显示，D-二聚体是对模型预测结果贡献最大的特征，更高的D-二聚体水平会增加VTE的预测风险，其次为淋巴细胞计数和β2-微球蛋白，年龄也对预测结果存在显著贡献，卡氏功能状态评分和化疗的SHAP值接近零，对预测结果影响较小。校准曲线显示GBM模型的预测概率与实际VTE发生率一致性良好，决策曲线分析证实该模型用于VTE风险预测可带来净临床获益。目前该模型已部署为公开免费的网页在线工具，临床医生仅需输入患者常规临床指标即可获得个性化VTE风险预测结果。可解释性分析结果与在线工具如图：
实验所用关键产品：文献未提及具体实验产品，领域常规使用R软件SHAP包完成模型可解释性分析。
4. Biomarker研究及发现成果
本研究通过大样本回顾性分析筛选得到多个预测食管癌术后VTE发生的核心生物标志物，构建的预测模型具备优异的预测性能，可为临床个性化风险分层提供支持。
本研究识别的核心生物标志物包括D-二聚体、淋巴细胞计数、β2-微球蛋白，均为食管癌术后常规检测的实验室指标，筛选验证逻辑完整，遵循“全维度临床指标收集→单因素初步筛选→共线性检验→逐步回归筛选→临床专家审核→多模型比较验证→独立测试集性能验证→与传统评分对比验证”的完整流程，确保了生物标志物的可靠性。
上述生物标志物均来自本研究纳入的1595例食管癌患者术后24-72小时的外周血实验室检测结果，通过单因素分析验证其与VTE发生的相关性，通过多变量筛选纳入最终预测模型，在独立测试集中通过ROC曲线、精确召回曲线验证模型预测性能，通过SHAP分析量化各生物标志物对预测结果的贡献度。性能数据显示，纳入上述生物标志物的GBM模型在测试集中AUC为0.797（n=478，P<0.001），约登指数为0.466，准确率为0.757，净重分类改善指数为0.4375（95%CI 0.3435-0.532，P<0.001），预测性能显著优于传统Khorana评分。
本研究首次在大样本中国食管癌术后人群中证实，D-二聚体是预测术后VTE发生的最核心生物标志物，联合淋巴细胞计数、β2-微球蛋白等常规临床指标构建的可解释机器学习模型，可有效实现食管癌术后VTE风险的个性化分层，预测性能显著优于传统Khorana评分，该模型仅需要常规临床与实验室指标即可完成预测，可及性高，且已部署为免费在线工具，方便临床医生使用，可为食管癌围术期VTE预防决策提供有力支持。本研究存在一定局限性，为单中心回顾性研究，纳入人群以东亚人群为主，后续仍需开展多中心前瞻性研究进一步验证模型在不同人群中的泛化性能。