它不改字母，只改基因的可读性

【一天一个靶点 · 第 16 期】组蛋白去乙酰化酶 1（HDAC1）

基因序列没变，表达却被关掉了。
这类“可逆的错误”，正是表观遗传药物的机会。

它是什么

HDAC1 是锌依赖的组蛋白去乙酰化酶，通常存在于 Sin3、NuRD、CoREST 等辅阻遏复合物中。
它移除组蛋白赖氨酸上的乙酰基使染色质压缩、转录受抑，也作用于 p53 等非组蛋白底物。

和哪些病有关

多种肿瘤中 HDAC1 过表达，与分化受阻、增殖加快及预后不良相关。
多发性骨髓瘤与蕈样肉芽肿中，异常的表观沉默使抑癌基因失活，抑制该酶可使这部分基因重新表达。
病毒潜伏与免疫逃逸中也有报道。

谁在打它

代表药物：帕比司他、伏立诺他、罗米地辛。均为泛 HDAC 抑制剂，尚无 HDAC1 高选择性药物上市。
药物以羟肟酸或环肽结构螯合活性中心的锌离子，使乙酰基无法水解，组蛋白保持乙酰化、染色质松弛，沉默基因重新转录。
与蛋白酶体抑制剂联用可加重蛋白毒性应激，从而增强杀伤。

走到哪一步

帕比司他联合硼替佐米用于复发多发性骨髓瘤；伏立诺他与罗米地辛用于皮肤 T 细胞淋巴瘤。
泛抑制带来的血小板减少与心律失常限制了应用，亚型选择性抑制剂与联合方案是当前方向。

一句话记住

它不改变基因的“字母”，只改变基因的“可读性”。

明天讲：HMG-CoA 还原酶

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。