血糖降不下来，先看这扇门

【一天一个靶点 · 第 18 期】胰岛素受体（INSR）

血糖降不下来，问题可能不在胰岛素不够，而在“门”打不开。

它是什么

胰岛素受体是受体酪氨酸激酶，以二硫键连接的二聚体形式存在。
胰岛素结合后激酶域自磷酸化，经底物衔接蛋白招募 PI3K-AKT，驱动葡萄糖转运体转位与糖原合成，同时经 MAPK 调控生长。

和哪些病有关

受体功能缺陷、表达下降或下游信号受阻都会导致胰岛素抵抗，是 2 型糖尿病的核心环节。
部分罕见糖尿病由该基因突变直接引起。
受体与胰岛素结合异常还可导致高胰岛素血症与黑棘皮病。

谁在打它

代表药物：胰岛素类（人胰岛素、速效与长效类似物）；高浓度制剂用于严重抵抗。口服降糖药多作用于下游或旁路，并不直接激动该受体。
外源胰岛素与受体 α 亚基结合，解除对激酶域的抑制，触发自磷酸化与底物磷酸化，促进肌肉与脂肪摄取葡萄糖、抑制肝糖输出。
类似物通过改变等电点或延长脂肪酸链调节吸收速度与作用时长。

走到哪一步

胰岛素仍是 1 型糖尿病与进展期 2 型糖尿病不可替代的治疗。
难点在于受体后代谢信号与生长效应难以分离，直接激活受体的小分子难以规避低血糖与增殖风险，因此尚无口服受体激动剂上市。

一句话记住

胰岛素是钥匙，受体是锁；锁孔变形，钥匙再多也拧不动。

明天讲：Janus 激酶 2

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。