一个字母换了，肿瘤就点了火

【一天一个靶点 · 第 29 期】B-RAF 激酶（BRAF）

黑色素瘤里最常见的那个突变，只换了一个字母。
但它让整条通路一直亮着。

它是什么

BRAF 是 RAF 家族成员，位于 RAS 下游，磷酸化 MEK 后激活 ERK，构成 MAPK 通路的主干。
它在静息状态下自抑制，与 RAS 结合后转为活化二聚体。
这条通路决定细胞的增殖、分化与存活，是肿瘤中最常被改写的一段。

和哪些病有关

黑色素瘤中约四到五成携带 V600 突变，使激酶在没有上游信号时也持续活化，相当于通路上的单点故障。
甲状腺乳头状癌、结直肠癌与毛细胞白血病中亦可见不同频率的突变，其中结直肠癌对单药抑制的反应明显较差，提示上游信号仍在起作用。

谁在打它

代表药物：达拉非尼、维莫非尼、恩考芬尼（针对 V600 突变）；达拉非尼与曲美替尼的联合方案为常见组合。
抑制剂占据 ATP 口袋，对 V600 突变体的亲和力高于野生型。
单用抑制 BRAF 会通过反馈解除对 RAS 的压制，促使 RAF 二聚化并出现反常激活，因此临床上常规与 MEK 抑制剂联用，同时压制上下游两端。

走到哪一步

BRAF 联合 MEK 抑制是 V600 突变晚期黑色素瘤的一线选择，缓解率高，但多在一年内出现耐药。
结直肠癌需三联方案才见明确获益。
耐药以通路再激活与旁路驱动为主，序贯策略仍在优化。

一句话记住

堵一个点不够——通路会把油门从另一头接回来。

明天讲：雷帕霉素靶蛋白

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。