一个融合基因，改写了白血病

【一天一个靶点 · 第 33 期】酪氨酸蛋白激酶（ABL1）

一个融合基因，把一种曾经致命的白血病，变成了可以长期管理的慢病。

它是什么

ABL1 是非受体酪氨酸激酶，N 端受自抑制结构约束，C 端含核定位与 DNA 结合区域。
它参与细胞周期、DNA 损伤反应与骨架调控。
当其与 BCR 基因融合，激酶域失去自抑制，成为持续活化的驱动分子。

和哪些病有关

慢性髓性白血病几乎都由 BCR-ABL1 融合驱动，部分急性淋巴细胞白血病亦可见到。
融合蛋白以持续的酪氨酸磷酸化激活下游增殖通路，是单基因驱动肿瘤的经典例证。
ABL1 本身在正常造血与组织中同样有功能。

谁在打它

代表药物：伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、普纳替尼，按耐药突变分层选用。
伊马替尼结合激酶域的非活化构象，把酶锁在关闭状态；后续药物亲和力更高、覆盖更广。
T315I 门控突变使伊马替尼无法结合，需改用可覆盖该位点的药物或变构抑制剂。
博舒替尼同时抑制 SRC 家族，属双靶点设计。

走到哪一步

靶向治疗把慢性髓性白血病从致死性疾病变为可长期管理的慢病，多数患者可获得深度分子学缓解。
难点在于耐药突变、停药标准与长期不良反应，T315I 与复合突变仍是主要挑战。

一句话记住

一个融合基因，把一种白血病改写成了慢病。

明天讲：布鲁顿酪氨酸激酶

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