B 细胞要开工，先过它这一关

【一天一个靶点 · 第 34 期】布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）

B 细胞受体信号要往下走，BTK 是绕不开的一关。

它是什么

BTK 属 TEC 家族非受体酪氨酸激酶，位于 B 细胞受体信号的下游，被上游激酶磷酸化后激活磷脂酶 C，推动钙内流与 B 细胞增殖。
它在 B 细胞发育与抗体产生中不可替代，功能缺失会导致原发性免疫缺陷。

和哪些病有关

套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等 B 细胞肿瘤依赖受体信号持续活化，BTK 是该通路的关键节点。
自身免疫病中 B 细胞的过度活化同样经由它传导。
抑制后细胞先发生再分布，而非立即被清除，这也是起效初期淋巴结反而肿大的原因。

谁在打它

代表药物：伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼（共价结合）；匹妥布替尼为非共价抑制剂，用于共价药物耐药之后。
共价抑制剂与 C481 残基形成不可逆键，占据 ATP 口袋并阻断自磷酸化。
C481 突变使共价药物无法成键，是主要耐药机制；非共价抑制剂改为可逆结合、不依赖该位点，因此对这类突变仍然有效。

走到哪一步

共价 BTK 抑制剂已成为多个 B 细胞肿瘤的优选方案，房颤与出血风险推动了二代药物的普及。
共价耐药之后由非共价药物补位，与 BCL-2 抑制剂联合的固定疗程方案也在推进。

一句话记住

它让 B 细胞一直待命——抑制后细胞先离开淋巴结，再慢慢凋亡。

明天讲：干细胞因子受体

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。