胃肠间质瘤，从此被改写

【一天一个靶点 · 第 35 期】干细胞因子受体（KIT）

晚期胃肠间质瘤的中位生存，因为一个靶点从不足两年变成了五年以上。

它是什么

KIT 是受体酪氨酸激酶，配体为干细胞因子。
激活后经 PI3K-AKT、RAS-MAPK 与 JAK-STAT 维持造血干祖细胞、肥大细胞与黑色素细胞的存活与迁移。
它在胃肠道的卡哈尔间质细胞中表达，决定肠道起搏功能。

和哪些病有关

胃肠间质瘤中约七到八成携带 KIT 突变，以外显子 11 最常见，突变导致配体非依赖性活化。
肥大细胞增多症与部分急性髓系白血病也与之相关，其中 D816V 使酶稳定在活化构象，对早期药物不敏感。
突变落在哪个外显子，直接决定一线用药与剂量。

谁在打它

代表药物：伊马替尼（胃肠间质瘤一线）、舒尼替尼、瑞派替尼；培西达替尼为 KIT／CSF1R 抑制剂，用于腱鞘巨细胞瘤。
伊马替尼结合激酶域的非活化构象，对多数外显子 11 突变有效；外显子 9 或 17 突变敏感性下降，需提高剂量或换药。
D816V 使酶停留在活化态，只有能结合活化构象的抑制剂才有效，这是药物分层的结构基础。

走到哪一步

伊马替尼让晚期胃肠间质瘤的中位生存从不足两年延长到五年以上，是靶向治疗的代表案例。
耐药多由二次突变引起，广谱开关控制抑制剂用于后线。
辅助治疗的时长与停药时机仍有争议。

一句话记住

同一个突变热点，位置不同，药效可以差一个数量级。

明天讲：血管内皮生长因子受体 2

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