癌蛋白也怕失去依靠

【一天一个靶点 · 第 73 期】热休克蛋白 90α（HSP90AA1）

很多癌蛋白要正常工作，得先被别人扶着。
把那个“扶着的人”拿走，它们就会散架。

它是什么

热休克蛋白 90α 是 ATP 依赖的分子伴侣，帮助客户蛋白完成折叠、维持构象稳定并防止聚集。
它的客户包括多种激酶、激素受体与转录因子，其中不少是肿瘤生长的关键驱动分子。
因此抑制它，相当于同时拆掉多条信号通路。

和哪些病有关

肿瘤细胞对伴侣蛋白的依赖度高于正常细胞，这种现象被称为伴侣成瘾；抑制后可导致客户蛋白经泛素化降解。
它在应激保护与免疫调节中也有作用，因此全身抑制会带来热休克反应与肝毒性。
治疗窗的把握，是这类药物的核心难题。

谁在打它

代表药物：匹米替布（日本获批用于胃肠间质瘤）；坦螺旋霉素等早期抑制剂多已停止开发。
抑制剂与 ATP 结合口袋结合，阻断伴侣循环，使客户蛋白无法成熟并被蛋白酶体降解；不同分子的结合构象不同，带来的客户蛋白降解谱也不一样。

走到哪一步

在胃肠间质瘤后线治疗中显示出疾病控制作用，但肝毒性与胃肠道反应常见；与其他靶向药联合的试验仍在进行，尚未进入一线。

一句话记住

它不直接促癌，但没有它，很多癌蛋白根本站不稳。

明天讲：乙酰肝素酶

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。