降解剂伤肝？元凶藏在线粒体里

PROTAC 这类靶向降解剂是近年药物研发的顶流，但有些化合物就是伤肝，原因一直没搞清。柏林夏里特医学院联合阿斯利康做了件很聪明的事：把雄激素受体降解剂加进完全不表达这个靶点的细胞里，看分子自己会"惹什么事"。结果用蛋白组学+机器学习锁定：肝毒性来自分子骨架抑制了线粒体电子传递链复合物 I。更实用的是，改一下连接子结构，毒性就明显下降，抗肿瘤活性还在。先画毒性地图再优化分子，这个思路值得整个行业抄作业。