胰岛素信号，也会被人关掉

【一天一个靶点 · 第 109 期】蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（PTPN1）

胰岛素信号不是一直开着的。
它需要有人负责关掉，而那个人常常关得太勤。

它是什么

蛋白酪氨酸磷酸酶 1B 去除胰岛素受体与 IRS 蛋白上的磷酸基团，终止胰岛素信号。
它锚定在内质网膜的胞质面，能就近接触内吞后的受体，因此对信号强度与持续时间影响很大。
它同时也是瘦素信号的负调控因子。

和哪些病有关

肥胖与 2 型糖尿病中该酶活性升高，敲除小鼠对胰岛素更敏感且不易肥胖；肿瘤中它也可能促进或抑制生长，方向取决于组织。
因此抑制剂被寄望于同时改善糖代谢与体重，但选择性一直难做，原因在于磷酸酶家族催化域高度保守。

谁在打它

代表药物：尚无获批的 PTP1B 抑制剂；早期分子因选择性差与生物利用度低停止开发。
抑制剂多设计为磷酸酪氨酸类似物，占据催化位点；这类分子带电荷、口服吸收差，且家族活性中心相似，容易同时抑制其他磷酸酶。

走到哪一步

多款抑制剂在糖尿病与肥胖的早期试验中止步，原因包括疗效不足与安全性问题；变构抑制剂与组织特异性递送是当前的探索方向。

一句话记住

胰岛素信号不是一直开着，它需要有人负责关掉。

明天讲：核糖核苷酸还原酶 M2 亚基

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。