发育通路被打开，肿瘤就长

【一天一个靶点 · 第 112 期】Smoothened 蛋白（SMO）

发育时用过的通路，成年后应该关闭。
一旦被重新打开，细胞就开始乱长。

它是什么

Smoothened 是 Hedgehog 通路的七次跨膜受体样蛋白，当 Patched 的抑制解除后，它转入纤毛并激活 GLI 转录因子，启动发育基因。
该通路在胚胎发育中决定组织模式，成年后多数组织关闭。
被突变或过度激活时，通路重新开启。

和哪些病有关

基底细胞癌中约九成存在该通路激活突变，髓母细胞瘤与部分急性髓系白血病也有；抑制剂可使肿瘤明显缩小，但毛发与味觉改变常见。
因此它既是通路抑制剂最成功的适应症，也暴露了发育通路在正常组织中的作用，需要平衡疗效与耐受性。

谁在打它

代表药物：维莫德吉、索尼德吉。
抑制剂结合 Smoothened 的跨膜口袋，阻断其活化构象与下游 GLI 激活；由于该受体位于纤毛，药物的组织分布与暴露量对疗效影响较大。

走到哪一步

用于局部晚期或转移性基底细胞癌，以及部分髓母细胞瘤；肌肉痉挛、脱发、味觉异常与疲劳常见，长期用药的耐受性管理是难点。

一句话记住

发育时用过的通路，成年后一旦被打开，就是麻烦。

明天讲：1-磷酸鞘氨醇受体 1

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