同一个药，剂量不同机制也不同

【一天一个靶点 · 第 163 期】二氢叶酸还原酶（DHFR）

叶酸吃进去，细胞还不能直接用。
要先被还原一次，才轮得到 DNA 复制。

它是什么

二氢叶酸还原酶把二氢叶酸还原为四氢叶酸，后者是合成胸苷酸与嘌呤的必需辅因子。
没有这一步，DNA 复制就缺少原料。
它因此成为叶酸拮抗剂的作用位点，也是抗肿瘤与抗炎治疗中沿用最久的一类靶点，至今仍在临床一线。

和哪些病有关

甲氨蝶呤抑制该酶后，细胞停滞在 S 期；低剂量时则通过增加腺苷释放产生抗炎作用，用于类风湿关节炎。
同一药物在两种剂量下走的机制并不相同，这一点常被误解。
由于人体细胞同样依赖该酶，亚叶酸钙解救成为必要手段。

谁在打它

代表药物：甲氨蝶呤（叶酸拮抗剂）、培美曲塞（多靶点抗叶酸药）。
甲氨蝶呤与二氢叶酸结构相似，对酶的亲和力高出底物数个数量级，结合后阻断四氢叶酸再生；进入细胞后还会形成多聚谷氨酸形式，延长滞留时间。

走到哪一步

用于急性白血病、骨肉瘤与类风湿关节炎等；骨髓抑制、口腔黏膜炎与肝酶升高需监测，大剂量用药后必须用亚叶酸钙解救。

一句话记住

DNA 要复制，先得有人把叶酸变成可用形式。

明天讲：DNA 拓扑异构酶 I

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。