最关键的那个靶点，往往最难做药

【一天一个靶点 · 第 248 期】信号转导与转录激活因子 3（STAT3）

信号从细胞膜传到细胞核，需要有人落笔。
STAT3 就是那个落笔的分子。

它是什么

STAT3 在 JAK 激酶磷酸化之后被激活，进入细胞核调控存活与增殖相关的基因。
它在多种肿瘤中持续激活，让细胞抵抗凋亡。
由于它是转录因子而不是酶，缺乏清晰的结合口袋，小分子设计的难度很大，也很难做到高选择性。

和哪些病有关

直接抑制 STAT3 的药物至今没有获批，多个候选分子卡在选择性不足与毒性上。
间接策略则相对成熟：上游的 JAK 抑制剂、反义核酸都在探索之中。
这也说明，并非所有关键节点都能被小分子够到，有的只能绕行。

谁在打它

尚无获批的 STAT3 直接抑制剂；上游 JAK 抑制剂可以间接降低其活性。
候选分子多通过阻断 STAT3 的 SH2 结构域二聚化来抑制其功能；由于该结构域平坦且亲水，分子难以获得高亲和力与选择性。

走到哪一步

相关化合物仍处早期临床，尚未在肿瘤中确立疗效；间接策略则依赖上游通路的抑制程度。

一句话记住

关键的节点，不一定能被药物够到。

明天讲：钠钾 ATP 酶 α1 亚基

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。