导语
风湿免疫科有一个看起来很反常的惯例：患者要打生物制剂，先查结核。不是查有没有症状，而是查有没有“感染过”——哪怕胸片干净、没有咳嗽、没有任何不适。因为一旦用上肿瘤坏死因子抑制剂这类药，一个安静了几十年的潜伏感染，可能在几周内变成播散性结核。这项筛查的技术核心是 γ-干扰素释放试验（IGRA）。而它最容易被误读的地方是：结果阴性，只说明这次没测出来，不等于体内没有菌。
一、被低估的基数：五分之一的人带着菌
我国结核病负担居全球第三位。按协和团队在指南发布稿中给出的估算，2013 年我国结核潜伏感染率约为 20%；处于潜伏感染状态的人里，一生中有 5% 到 10% 会发展为活动性结核病，成为新的传染源。
潜伏感染（LTBI）的定义本身就是个“排除式”概念：有结核分枝杆菌感染的免疫学证据，但没有活动性结核的临床和影像学证据。它没有病原学金标准——你没法从一个人身上直接培养出“潜伏”的菌。所有检测方法测的都是免疫记忆，而不是菌本身。这一点决定了后面所有的局限。
风湿免疫病患者是特殊人群。疾病本身存在免疫紊乱，治疗又要长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂，两个因素叠加。协和医院在指南发布稿中给出的口径是“感染和发病风险约为普通人群的 25 倍”；而按药物分层的综述多给出 2 到 5 倍的区间。两个数字差距不小，原因在于药物种类差异极大——阿达木单抗、英夫利昔单抗的激活风险相对较高，依那西普较低，而激素剂量、疗程与所在地区流行强度又各自叠加。
二、TST 与 IGRA：两种“回忆”方式
结核菌素皮肤试验（TST）是最老的办法：把纯蛋白衍生物（PPD）打进前臂皮内，48 到 72 小时看硬结直径。它测的是局部迟发型超敏反应。
问题出在 PPD 的成分。它是结核分枝杆菌培养滤液的全套抗原，其中大量蛋白也存在于卡介苗（BCG）菌株和非结核分枝杆菌（NTM）里。结果就是：打过 BCG 的人可能假阳性，环境中接触过 NTM 的人也可能假阳性。我国是 BCG 新生儿普种国家，这一条影响很大。
IGRA 换了思路。它用结核分枝杆菌基因组 RD1 区编码的抗原——ESAT-6 和 CFP-10——去刺激外周血里的记忆 T 细胞，再测这些细胞释放的 γ-干扰素。这两个抗原在 BCG 所有菌株和绝大多数 NTM 中都缺失，所以理论上不受卡介苗干扰。技术上有两条路线：全血加抗原孵育后做酶联免疫吸附（ELISA）定量，或者分离外周血单个核细胞后用酶联免疫斑点法（ELISPOT）数“有多少个细胞响应”，后者就是国内常用的 T-SPOT.TB。
三、免疫抑制下的假阴性：斑点数为什么会变少
ELISPOT 的读数是一个数字：每孔里有多少个斑点形成细胞（SFC）。这个数字直接取决于外周血里有多少个能响应抗原的活 T 细胞。激素、JAK 抑制剂、TNF 抑制剂、淋巴细胞清除性药物，都会让这个基数下降，斑点变少，结果被判为阴性。
这就产生一个悖论：越是需要筛查的高危患者（长期大剂量激素、准备上 TNF 抑制剂），检测越容易给出“安全”的假象。指南注意到了这一点，提出对免疫抑制人群可以考虑更低的判读临界值（例如斑点数 ≥5 即判为阳性），但同时明确写了：这一调整在免疫抑制人群中的适用性仍存在争议，主要障碍是免疫抑制状态本身异质性太大、各地区结核流行强度不同、以及方法学缺少统一校准。
另一个容易被忽略的机制是“增强效应”（boosting）。做过一次 TST 之后再复查，第二次的硬结反应可能因为免疫记忆被“唤醒”而变大，看起来像新发感染。指南对此给了一条很具体的建议：有明确活动性肺结核接触史、但无临床症状者，建议在暴露 8 周后复测，复测方法首选 IGRA，正是为了尽量避开增强效应的干扰。
四、指南给的四个动作
2025 年 3 月，由北京协和医院感染内科与风湿免疫科牵头制定的《风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南（2025 版）》中英文版分别发表于 Chinese Medical Journal 与《中华医学杂志》。这份指南提炼了 14 个主要临床问题，经两轮德尔菲调查形成 25 条推荐意见，并按 GRADE 分级标注证据质量与推荐强度。它的操作要点可以归纳成四条：
- 筛谁：所有拟启动免疫抑制治疗的患者，尤其是长期激素、TNF 抑制剂、JAK 抑制剂使用者，治疗前完成基线筛查；长期用药者此后至少每年复查一次。
- 用什么：LTBI 筛查 TST 或 IGRA 均可，但优先 IGRA；接受免疫抑制治疗时可考虑基于酶联免疫斑点法的 IGRA。条件允许时，两者同做能提高敏感度。
- 何时复测：有明确接触史者在暴露 8 周后复测；拟长期使用 TNF 抑制剂和/或激素、以及系统性红斑狼疮患者，每年至少一次。
- 阳性怎么办：启动预防性治疗，短程方案（如异烟肼联合利福喷丁每周一次的 3HP 方案）是当前主流选择；治疗结束后再启动生物制剂。
还有一条边界必须说清：IGRA 和 TST 都只能判断“是否存在结核感染”，不能区分活动性结核与潜伏感染；IGRA 阴性不能排除活动性结核。诊断活动性结核要靠症状、影像与病原学（涂片、培养、分子检测）三条腿，免疫学检查只是辅助。
五、检验端与产业端的落点
- 报告里应该带上“免疫状态”这一行。 同一个斑点数，在健康人和大剂量激素患者身上含义不同。把采血时的激素剂量、免疫抑制剂种类写进备注，比单纯给阴阳性更有临床价值。
- 阴性结果要有复测路径，而不是句号。 对高度怀疑者，指南的思路是换方法（TST 与 IGRA 互补）、换时间点（暴露后 8 周）、而不是直接采信第一次阴性。
- 集采与国产化之后，质量口径比价格更关键。 IGRA 的变异来源包括抗原刺激时长、孵育温度、PBMC 分离的细胞活率、斑点数读仪的一致性。这些参数一旦漂移，临界值下调这类精细操作就无从谈起。
- 短程预防治疗方案会带来新的依从性管理需求。 3HP 把疗程压到 12 周，患者完成率上升，但药物相互作用监测（尤其利福喷丁对多种药物代谢的影响）需要检验与药学协同。
参考资料
- 北京协和医院. 风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南（2025 版）发布, 2025. https://www.pumch.cn/singles_detail/41026.html
- 中华医学杂志 / Chinese Medical Journal. 风湿免疫病患者结核病诊治及预防实践指南（2025 版）, 2025.
- 科学网·医学科学报. 当风湿免疫病与结核分枝杆菌“相遇”, 2025-04. https://medical.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2025/4/370589.shtm
- 中华医学期刊全文数据库. 我国风湿免疫病患者结核分枝杆菌潜伏感染筛查现况与优化路径探讨, 2025. https://rs.yiigle.com/cmaid/1677156
本文仅作科研与产业信息交流，不构成诊疗建议；筛查与预防治疗方案请遵循最新版指南与药品说明书。