导语
抗体药的基本形态是 Y 形：两条重链、两条轻链，约 150 千道尔顿。这个尺寸带来了长半衰期和强效应功能，也带来了两个先天限制——进不去实体瘤的致密基质，进不去细胞内，更不能雾化吸入。骆驼科动物和软骨鱼给出了一种天然解法：它们体内存在只有重链的抗体，其可变区单独拿出来依然能结合抗原，分子量只有 15 千道尔顿。这就是纳米抗体，学名单域抗体（VHH）。它被讨论了十几年，2026 年开始，讨论的语法从“平台潜力”变成了“临床读数”。
一、少了两条链，多了三种可能
常规 IgG 的抗原结合由重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）共同承担。VHH 没有轻链，靠单个结构域上延长的 CDR3 环去接触抗原，这个环常常能伸进常规抗体够不到的口袋——酶的活性中心、GPCR 的结合裂隙、病毒蛋白的保守凹槽。
结构上的差别直接换来四种能力：
- 穿透：15 千道尔顿远小于肾小球滤过阈值附近的大分子，组织弥散快，能进入致密基质，也有报道显示特定 VHH 可穿越血脑屏障。
- 稳定：单域、内部二硫键少，耐热、耐酸、耐蛋白酶，可做成雾化液、口服片、眼用制剂。
- 易改造：可以单价的，也可以做成双价、双特异、多价、Fc 融合、白蛋白结合延长半衰期，还能当 CAR 的抗原识别域、ADC 的弹头。
- 好生产：大肠杆菌和酵母都能表达，成本与周期显著低于哺乳动物细胞。
代价同样明确：没有 Fc，就没有 FcRn 循环回收，半衰期常以小时计；没有 Fc，也失去了 ADCC、CDC 这些效应功能。前者靠融合白蛋白结合域或 Fc 解决，后者则意味着它更适合“中和”“阻断”这类任务，而不是“杀死靶细胞”。
二、三个已上市的样本，代表三条路径
卡普拉珠单抗（caplacizumab） 是全球首个获批的纳米抗体，靶向血管性血友病因子（vWF），用于获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）。它的逻辑是阻断 vWF 与血小板的结合，防止微血栓继续形成——典型的“阻断型”任务，不需要效应功能。
恩沃利单抗（envafolimab） 是把 VHH 和人 IgG1 Fc 融合的 PD-L1 抗体，2021 年在国内获批，最大特点是皮下注射、给药时间以秒计。它说明了一件事：在肿瘤慢病化管理里，“给药方式”本身就可以是差异化，尤其是在静脉输液资源紧张的场景。
奥利组单抗（ozoralizumab） 是三价抗 TNF 纳米抗体，同时带有抗人血清白蛋白的模块以延长半衰期，2022 年在日本获批用于类风湿关节炎。它证明 VHH 可以通过多价设计补上亲和力与半衰期的短板。
三个样本的共同点：都不是“打败单抗”，而是在单抗不方便的地方另开一格。
三、吸入：把生物制剂直接送到肺里
2026 年这条线上最重要的进展来自上海洛启生物。其核心产品 LQ036 是靶向 IL-4Rα 的吸入式单域抗体雾化液，2026 年 3 月 13 日获国家药监局批准新增慢性阻塞性肺病（COPD）适应症的 II 期临床；2026 年 7 月 18 日又获美国 FDA 临床试验默示许可，开展 COPD 的 Ib 期研究。按公司披露，这是全球首个进入中美同步临床开发的吸入式 IL-4Rα 单域抗体。此前它在哮喘适应症上已完成中国 IIa 期，同管线的吸入式抗 TSLP 单域抗体处于更早期阶段。
这条路径的临床逻辑是清楚的。COPD 在我国是第三大常见慢性病，患者总数接近一亿，其中约 10% 到 40% 存在 2 型炎症特征，这部分人对传统三联吸入治疗效果不佳。而目前所有针对 IL-4Rα 的生物制剂都是注射给药——药物要先经过全身循环，才能在肺部达到有效浓度。雾化吸入把药物直接送到气道黏膜，理论上有三个好处：起效更快、剂量更低、全身暴露更小。
四、工程门槛：雾化不是把蛋白兑水
把蛋白做成可吸入制剂，难点不在抗体本身，而在四个物理与生物学的硬约束上。
第一是剪切力。雾化器（尤其喷射式和超声式）在把液体打成微米级液滴时会产生剪切与升温，容易让蛋白变性、聚集。VHH 因为结构紧凑、无 Fc、二硫键少，抗剪切能力天然强于全长 IgG，这是它被选来做吸入制剂的根本原因。
第二是清除机制。肺泡里有大量巨噬细胞，沉积在下呼吸道的蛋白会被快速吞噬清除；黏液层中的黏蛋白还会通过多价相互作用把蛋白“困住”，降低有效扩散。这决定了吸入制剂的半衰期普遍很短，需要频繁给药。
第三是装置与处方的一致性。递送剂量取决于粒径分布、吸气流量、装置残留，任何一个参数漂移，临床结果就会漂。这也是为什么吸入制剂在注册上往往被视为“药械组合”，而不是单纯的药品。
第四是免疫原性。肺部是耐受性免疫环境，但反复吸入外源蛋白仍可能诱导抗药抗体（ADA），而 ADA 一旦产生，在局部形成的免疫复合物可能加重气道炎症。这是长期用药最需要盯的安全性信号。
需要提醒的是，这条路上已经有过明确的失败。ALX-0171 是一款吸入式抗 RSV 三价纳米抗体，IIb 期临床终点未达预期后终止。它留下的教训很具体：局部递送能提高肺部浓度，但能不能转化为临床终点改善，是另一回事。
五、给产业端的四条判断
- 单域抗体的商业化路径是“从罕见病到大慢病”。 已上市产品多在罕见病或专科领域，真正决定天花板的是呼吸、自免这类大人群适应症能否读出阳性结果。
- 吸入的价值要在 II 期被证明，不能在机制上讲成。 肺部浓度高不等于急性加重率下降，LQ036 的 COPD II 期是这条线最关键的一次读数。
- 半衰期工程是另一半战场。 白蛋白结合、Fc 融合、多价化，本质都在解决“没有 FcRn 回收”这一条；能否在延长暴露与保留组织穿透之间取得适应症级别的平衡，决定分子能不能和全长单抗正面竞争。
- 对试剂与 CRO 端的机会在表征。 VHH 的批间一致性、聚集体检测、雾化前后的构象稳定性、ADA 方法学，都需要与单抗不同的分析方案，这类能力目前在国内仍然稀缺。
参考资料
- 上海洛启生物. 洛启生物 LQ036 获 FDA IND 默示许可，全球首创吸入式 IL-4Rα 单域抗体正式开启中美双轨临床开发, 2026-07-18. https://www.novamab.com/news/companynews/553.html
- 上海洛启生物. 全球首创吸入式 IL-4Rα 单域抗体雾化液 LQ036 获批 COPD 中国 II 期临床试验, 2026-03-13. https://www.novamab.com/news/companynews/551.html
- Oyama S, Ebina K, Etani Y, et al. A novel anti-TNF-α drug ozoralizumab rapidly distributes to inflamed joint tissues in a mouse model of collagen induced arthritis. Scientific Reports, 2022;12:18102. https://doi.org/10.1038/s41598-022-23152-6
- 国家药品监督管理局. 恩沃利单抗注射液（KN035）获批信息, 2021.
本文仅作科研与产业信息交流，不构成用药建议；文中在研产品的临床状态以监管机构公示与公司公告为准。