两条染色体一拼，刹车就失灵

【一天一个靶点 · 第 552 期】Bcr-Abl融合蛋白（BCR-ABL1）

两条染色体各断一次，再错位接上。
接出来的，是一个关不掉的开关。

它是什么

慢性髓性白血病患者的两条染色体发生易位，9号染色体上的ABL1基因与22号染色体上的BCR基因拼接，产生Bcr-Abl融合基因。
其编码的蛋白保留了原来的酪氨酸激酶活性，却失去了自抑制的结构约束，激酶持续开着，细胞不断增殖并抵抗凋亡。

和哪些病有关

伊马替尼占据该激酶的ATP结合口袋，把激酶锁在失活构象，底物无法被磷酸化，下游的增殖与存活信号随之中断。
它对慢性期患者效果明显，多数人可获得长期缓解。
部分患者因激酶区突变而耐药，此时需要换用结合方式不同的后续抑制剂。

谁在打它

代表药物：伊马替尼。
药物与ATP结合口袋竞争性结合，并借助口袋内的疏水区把激酶固定在非活性构象，磷酸基团无法转移到底物蛋白上；下游的信号转导与转录程序随之中断，携带融合基因的细胞逐步凋亡。

走到哪一步

口服给药，用于慢性髓性白血病的慢性期、加速期与急变期，也用于费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。
常见不良反应为水肿、肌肉痉挛、皮疹与骨髓抑制，需定期监测血象与肝功能，并评估治疗反应深度。

一句话记住

开关卡在开的位置，刹车就失效了。

第 46 季到这里告一段落，下一季继续。

收藏起来，一天一个靶点，慢慢攒成一张自己的靶点地图。